基于R语言数据挖掘新安医学“固本培元法”治疗阿尔茨海默病的组方用药特色及规律

席 虎,杨文明,2,3,杨 悦,张帅帅,崔圣玮,谢文婷

阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)又称老年性痴呆,是痴呆中最为常见的一种不可逆的以进行性加重的认知功能障碍和精神行为异常为主要临床表现,以β淀粉样蛋白(Aβ)和神经纤维缠结(P-tau)为病理特征,发病机制尚不明确的中枢神经系统退行性疾病。研究表明,随着全球老年化的进展,预计65岁以后,阿尔茨海默病的发病率每5年为节点成倍数递增,86岁时,阿尔茨海默病病人的比例将增加30%～50%,据报道已成为世界第四大死亡原因[1-2]。

阿尔茨海默病属于中医学“痴呆病”范畴[3]。“痴呆”一词首见于《景岳全书·杂病谟》:“痴呆证,凡平素无痰而或以郁结……而渐致痴呆”,在此之前多依据其症状归属于“善忘”“健忘”“呆病”“文痴”等范畴,如《素问·调经论》云:“血并于下,气并于上,乱而善忘”;《左传》:“不慧,盖世谓白痴”;《千金翼方》:“人五十以上阳气始衰……忘失前后,兴居怠惰”;《医学心悟》:“人至老年,肾精衰枯……神明不敛,呆证遂生”等,均对痴呆病有相关论述,可见阿尔茨海默病防治已然成为古今研究的重点、难点领域之一,同样也是历代医家医著论述的疑难杂症之一。在中医学快速发展的历史进程中,古徽州地区的新安医学对阿尔茨海默病的病因病机、病位病性、治则治法等方面做出了极为突出的贡献。新安医学起始于宋代,鼎盛于明清时期,至今经历和传承了800多年,形成了集约800位名医大家、约800本医籍宏作、学说门派纷呈为一体的大型地域性综合性学术流派。其中16世纪的明代医家汪机创新性地提出“参芪”补气理论,奠定了“固本培元”学术理论的基础,历经世代传袭、手足相授,造就了一支以“固本培元法”为其学术思想理论,可考察考证、队伍强盛、远近闻名的“固本培元”门派[4-5]。“固本培元法”的核心是巩固根本、培养元神,通过顾护先后天之本,以达到扶正祛邪、邪祛病愈之效。这也是防治阿尔茨海默病的根本途径和核心治则治法,对于临床防治阿尔茨海默病具有绝对性指导意义,但相关医案以多形式、个体化为特征,不具备规范化及统一化,因此,利用实用性强、操作便捷的R语言及数据挖掘技术处理相关医案方药,可为中医药临床现代化研究提供技术支持,满足不同的临床研究。本研究基于R语言对新安医学“固本培元法”辨治阿尔茨海默病的组方用药特色及规律进行数据挖掘。

1 资料与方法

1.1 收集阿尔茨海默病相关医案

选取新安医学中以汪机、汪昂、徐春圃、孙一奎、程文囿等著名医家400年间所著《石山医案》《孙文垣医案》《素圃医案》《程茂先医案》《杏轩医案》《婺源余先生医案》《新安医案》《广陵医案》《冯塘医案》《管见医案》《名医类案》《续名医类案》《丹台玉案》《临证指南医案》《吴氏医验录》《赤水玄珠》《王仲奇医案》《医方考》《古今名医汇粹》《古今医统大全》《医述》《医宗金鉴》《医学原理》《不居集》等医籍医著中涉及运用“固本培元法”相关医案[4]。以“健忘”“善忘”“文痴”“呆病”为主题词进行二次检索,选取病史及体征即符合《中医内科学》[1]中痴呆特征,又符合《神经病学》[6]中阿尔茨海默病诊断标准的医案。

1.2 医案纳入与排除标准

纳入标准:1)本研究以新安医家运用“固本培元法”辨治疾病的完整医案医籍为研究对象,同时符合《中医内科学》中痴呆、《神经病学》中阿尔茨海默病诊断标准,所纳入方药具有完整性;2)具有辨证思维的复诊调方记录药物加减作为新的处方收录;3)医案记载能够改善相关症状,具有确切临床疗效。

排除标准:1)治疗方法为针刺或中西医结合治疗者;2)临床症状及方药二者之一记录不全者;3)医案未明确其临床疗效者及失治误治医案。

1.3 数据录入与规范化

本研究依据数据规范化要求,安排两人分别录入并核对建立方-药数据,以2020年版《中华人民共和国药典》[7]、新世纪第4版《中药学》[8]为参照,对所纳入的方药进行规范化处理,例如“淮牛膝”“川牛膝”统一去除其产地差异名命名为“牛膝”,“生白术”“炒白术”统一去除其炮制差异命名为“白术”,对于功效有明显影响者则分别录入,如“熟地黄”“生地黄”。

1.4 数据挖掘

1)描述性分析:基于二分类法进行数据处理赋值建立方-药数据库,并使用R语言对常用中药使用频次、四气、性味、归经、功效进行统计。2)聚类分析:采用R语言中的“arules”等函数对方-药数据库中使用频率最高的前30味药进行层次聚类、关联规则,归纳并展示常用药物之间的组合关系。3)因子分析:采用方-药数据库中使用频率最高的前30味药进行因子分析,以反映处方用药的大部分情况[9-10]。

2 结 果

2.1 一般情况及中药频次分析

经初步检索获取新安医学医籍和医著中涉及运用“固本培元法”相关医案1 331案,二次主题词条件检索后,严格按照纳入与排除标准筛选获取新安医学“固本培元法”治疗阿尔茨海默病共计338案,经去重后处理最终纳入有效方药174首,涉及中药158味,累计使用频次2 958次。对其进行频次分析,由使用频次前30味中药频率柱状图可知,新安医学“固本培元法”辨治阿尔茨海默病使用的高频药物(频数≥50次)药物有人参、远志、黄芪、茯苓、当归、石菖蒲、茯神、白术、甘草、朱砂、熟地黄、炙甘草、酸枣仁、麦冬、白芍、川芎、地黄、半夏、黄连。依据《中国药典》将功效分类,前3位分别是补虚药、活血化瘀药、豁痰开窍药,其中补虚药以补气药、补血药使用最多。详见图1。

图1 新安医学“固本培元法”治疗阿尔茨海默病前30味中药频率图

2.2 中药性味和归经频次分析

对新安医学“固本培元法”辨治阿尔茨海默病使用的中药进行四气、五味、归经分析并绘制雷达图,中药四气以温(38.9%)、寒(32.2%)、平(20.1%)为主,详见图2;中药五味以甘(33.3%)、苦(26.0%)、辛(22.6%)为主,详见图3;归经主归肝经(20.0%)、肾经(15.7%)、脾经(14.1%)、心经(13.0%),详见图4。从药性、药味、药物归经雷达图可以看出药物主归肝、肾、脾、心四经,以心、肝、脾、肾功能失调为主,四气以温、寒、平为主,五味“甘”能补、能和、能缓,具有补益、缓和、调中之功,“苦”能泄、能燥、能坚,“辛”能散、能行,具有发散、行气、行血之效,在虚证及急证中应用广泛。

图2 治疗阿尔茨海默病中药四气雷达图

图3 治疗阿尔茨海默病中药五味雷达图

图4 治疗阿尔茨海默病中药归经雷达图

2.3 中药相关性分析

中药两两之间的关联可以用相关系数(r)来表达,R语言可以进行Pearson、Kendall、Spearman等多种相关性分析方法计算,本研究选择Pearson相关系数计算并进行可视化。通过中药频次分布图可知,大多数中药相关性与其使用频次呈正相关。因此,选择新安医学“固本培元法”辨治阿尔茨海默病使用频率较高的前30味中药,计算两两中药之间相关性及可视化表达,详见图5。

图5 使用频率居前30味中药之间的Pearson相关系数图

2.4 基于关联规则的常用药对、角药分析

基于R语言Apriori关联规则算法,设置支持度≥7%、置信度≥60%,挖掘新安医学“固本培元法”辨治阿尔茨海默病的常用药对、角药,详见图6。结果显示,共有规则389个,去重后方-药中常用药对、角药共159个,其中出现频次≥50次的分别为人参、黄芪(79次),茯苓、人参(62次),当归、人参(62次),石菖蒲、远志(60次),茯神、远志(59次),人参、石菖蒲(58次),茯神、人参(58次),茯苓、人参、黄芪(55次),当归、黄芪、人参(50次),白术、黄芪、人参(50次),黄芪、石菖蒲、人参(50次),主要为补气、补血、豁痰开窍、利湿退黄、养心安神之品。支持度大于1表明两种中药之间关联性很强,取其有效关联规则的前20项,按置信度进行倒序排列,详见表1。进行关联分析可以得出散点图,圆形由小渐大,依次越高,颜色由紫到黄,提升度逐渐升高,详见图7。依据Apriori关联规则所得数据做可视化网络图,可知人参、远志、黄芪、茯苓、当归、石菖蒲、茯神、白术、甘草、朱砂、熟地黄、炙甘草、酸枣仁、麦冬、白芍、川芎、地黄为高频药物,主要为补气、补血、补阴、活血化瘀、豁痰开窍、利湿退黄、养心安神药,前5位又为关联核心药物,详见图8。

表1 新安医学“固本培元法”治疗阿尔茨海默病中药前20项有效关联规则

图6 新安医学“固本培元法”治疗阿尔茨海默病的常用药对、角药

图7 使用频繁中药组合关联散点图

图8 新安医学“固本培元法”治疗阿尔茨海默病中核心药物关联网络图

2.5 高频药物聚类分析

本研究采用R语言中层次聚类和K-Means 聚类两种规则,选取新安医学“固本培元法”辨治阿尔茨海默病中使用频次前30味的高频中药进行层次聚类可视化分析,详见图9。本研究以肘部法代替随机法来确定K-Means 聚类分析的K值,手肘图10显示7为拐点,即K-Means聚类分析聚为7类,可视化分析结果见图11。

图9 新安医学“固本培元法”治疗阿尔茨海默病高频中药层次聚类图

图10 基于肘部函数确定最佳聚类数目图

图11 K-Means 聚类分析聚为7类可视化图

2.6 高频药物相关性及因子分析

采用R语言对新安医学“固本培元法”治疗阿尔茨海默病中药频率最高的前30味药物进行主成分分析(PCA),KMO和Bartlett球形检验结果表明可以进行主成分分析(P<0.05,KMO值为0.48,χ2=787.237 2),适合进一步因子分析。结果显示,新安医学“固本培元法”治疗阿尔茨海默病用药累计贡献率为59%,根据图12元碎石图可提取11个因子,详见表2。

表2 新安医学“固本培元法”治疗阿尔茨海默病前30味中药因子分析

图12 新安医学“固本培元法”治疗阿尔茨海默病前30味中药因子分析碎石图

3 讨 论

溯源新安医学“固本培元法”发展史可知,新安医家汪机深受《黄帝内经》元气及气血营卫论学说影响,在程朱理学“格物致知穷理”治学精神、道家“我命在我不在天”文化熏陶下,将朱丹溪“滋阴说”、李东垣“补土说”融会贯通作为理论依据,将“营卫一气”理论传承、创新,初步提出了重用“芪参术”的调补气血、固本培元学术思想,后经历徐春甫“百病皆由脾胃衰”、孙一奎“命门动气说”等承嬗递变,丰富了“固本培元”的“顾护先后天之本、培补脾肾元气”内涵,后经历世代传袭、手足相授、私塾后学的不断丰富这一学术思想主线,呈现出“一源多岐”多元化发展的局面[11-13]。新安医学“固本培元法”辨治疾病医籍医案数量宏大、经验丰富、效果显著,但辨治阿尔茨海默病相关医案医著论述较少,方药信息缺乏统一,所以,深入挖掘分析新安医学“固本培元法”辨治阿尔茨海默病的用药特色及规律对于新安医学传承及中医药守正创新具有指导意义。

本研究通过R语言技术对新安医学“固本培元法”辨证治疗阿尔茨海默病完整有效方药174首进行数据挖掘,发现补气药、补血药等补虚类药使用频次最多,补虚类药物的使用,重在培补脾、肾元气。其中人参、远志、黄芪、茯苓、当归为使用频率居前5位的药物。人参味甘补虚,入肺、脾、心经,具有大补元气、复脉固脱、安神之效,素有“虚劳内伤第一要药”之称。《神农本草经》记载人参:“主补五脏,安精神,开心益智”。人参主要成分为人参皂苷、人参多肽、人参多糖及酚类化合物等。现代药理学研究表明,人参皂苷具有抗阿尔茨海默病、线粒体调节、抗氧化、神经元保护等作用[14]。远志味苦、辛,入心、肝、脾、肾经,“功善强志益精,治善忘”(《本草纲目》);黄芪甘温,健补脾土,具有益气、补血、解毒等扶正之功,研究表明,黄芪皂苷可通过脑肠轴系统,延缓阿尔茨海默病的进程。参芪合用功善调和营卫、温补脾阳。茯苓,味甘平,补脾阳,生津导气逐水,味淡能利窍,利窍则开心益智。当归为血中之气药,其味甘气轻,善入心、肝、脾以滋阴经气血,具有补气生精、安五脏、强形体、益神志之效。性味归经频次分析可知,药性以温、寒、平为主,药味以甘、辛、苦居多,主归肝、脾、肾经,《名医汇粹》云:“脾统诸经之血”,《千金方》云:“肾劳病者,补肝气以益之”,《张氏医通》云:“血之源头在于肾”,因温热药多具有温中散寒、补火助阳之功,故取其温补之效;宗《内经》“壮火食气,少火生气”之法,酌加寒凉药,以治寒热夹杂病症,突出“当补则补,当泻则泻”之学术特点,不拘泥于一味温补;药性甘缓补脾肾脏之虚,又能缓和辛、苦之燥烈。说明新安医学“固本培元法”辨治阿尔茨海默病时宗《内经》“阳生阴长”之法,主导甘温滋补,少佐补血滋阴之品,以温肾阳、益脾气,临床辨治尤重培补脾肾阳气。对新安医学“固本培元法”辨治阿尔茨海默病使用频率最高的前30味中药进行Pearson相关分析、Apriori关联规则分析可知:以黄芪-白术、人参-远志、白芍-熟地黄、半夏-橘红、黄精-沙苑子等临床常用药对相关系数相对较高;以人参-黄芪,茯苓-人参,当归-人参为主要常用药对,其中当归、黄芪→人参;白术、黄芪→人参;黄芪、石菖蒲→人参为集支持度、置信度及提升度排名前3位的组合;半夏-橘红取二陈汤之意,除湿化痰;远志味苦善燥善泻,与人参为伍,取泻中有补、豁痰安神益智之效;当归-黄芪-人参,当归味甘益血,辛温活血通利,参芪大补元气、扶正祛邪、安神益智,三者配伍,共奏补气养血、健脾和中、调神益智之效;白术-黄芪-人参,黄芪益气,白术健脾,人参大补元气,三者配伍功善益气固表、健脾和中、统血摄津、调补气血、固本培元以脾肾为先,凸显新安医学“固本培元”特色;石菖蒲味辛、苦,开窍醒神。黄芪-石菖蒲-人参三者相伍,加强宁神益智、豁痰开窍醒神之功;白芍-熟地黄、黄精-沙苑子等温阳补肾、填精益髓之品与参芪同用,益精血、滋肾阴,滋后天补先天,以顾护先天脾与后天肾。说明新安医学“固本培元法”辨治阿尔茨海默病时倡导“扶阳益阴”,温补脾肾阳气为先,同时重视滋补下焦元气,益气与温阳药有机结合,以达“大补五脏之阳而不燥”之效。

层次聚类分析、因子分析可知,将聚类结果划分为2类及4类时,人参、石菖蒲、远志、茯神,当归、白术、黄芪、川芎……甘草簇集分类始终相同;K-Means 聚类分析,取K=7时聚类结果最有代表性,分别为:1)人参、黄芪大补元气、健脾益智,远志、石菖蒲开窍祛痰益智;2)黄精、龙骨、沙苑子滋肝脾肾阴精;3)黄连、桔梗、朱砂泻心肺积热,地黄、麦冬滋心肺之阴精;4)橘红、半夏燥湿化痰,理肺胃之气,甘草补脾益气,调和诸药;5)茯苓健脾宁心;6)巴戟天、地骨皮滋补肾阴、肾阳;7)当归、白芍、牡丹皮、熟地黄、地黄养血活血凉血、填精益髓,白术、陈皮、炙甘草、茯神健脾益肺、燥湿化痰,肉桂、五味子补肾宁心、益气生津,酸枣仁养心肝之阴安神;因子分析中F2与2)、F3与1)、F6与4),F1+F4与7)组成成分基本相同具有聚类及降维的特点,F8～F10为单味中药,分析较其他意义不大。F1黄芪、白术、肉桂、熟地、茯苓和F3远志、人参、茯神、石菖蒲配伍,善治脾肾亏虚、髓海不足导致的痴呆,因脾肾亏虚、气血化生无源,髓海不足,黄芪、白术、茯苓合用益气健脾,肉桂、熟地补肾填精益髓,远志、人参、茯神、石菖蒲豁痰开窍益智。F4川芎、当归、陈皮、桔梗与F6半夏、橘红相伍,增强燥湿化痰、活血祛瘀之功,《医林改错》云:“元气既虚,必不能达于血管,血管无气,必停留而瘀”,《医贯》云:“痰也、血也、水也,一物也”。除了注重滋脾肾、培元气,临证诊疗时脾肾亏虚常致机体气血津液代谢紊乱,运行无力,气机阻滞,津滞为痰,血聚为瘀、痰瘀胶结,而导致实证较甚,需兼顾豁痰化瘀开窍,以标本同治。可知新安医学“固本培元法”在辨治阿尔茨海默病时重视元气在人整体调节中的作用,尤以脾、肾元气为主。以“脾肾亏虚、痰瘀互结”为基本病机,强调痰瘀其本是脾肾亏虚,应治病求本,培补脾肾元气,遂痰瘀自消。以“顾护先后天之本、培补脾肾之元气”为治则,除注重先天肾与后天脾元气的培补,尤善化痰散瘀,以达“以通为补,以通为用”之功[15]。基于此,杨文明教授传承新安医学“固本培元法”之法则,归纳总结阿尔茨海默病基本病机为脾肾亏虚、痰瘀互结,本质为虚实夹杂,守正创新地提出了阿尔茨海默病“本虚-痰瘀致呆”理论[16],并创制以党参、黄芪、黄精、肉苁蓉、郁金、石菖蒲、川芎、地龙组方的中药复方智脑胶囊。方中以党参易人参,补中气、健脾肺、养津血,以益先天,用药清廉(《本草纲目拾遗》指出:“党参功用,可代人参”);黄芪、肉苁蓉合用益脾气、温肾阳,脾肾兼顾;黄精专补脾胃阴、血之精,滋后天,取党参、石菖蒲之滋腻,而无生痰湿之虞,功善培补脾肾;石菖蒲为治痰蒙清窍之首品,既能畅心神气志,又能辛温利窍;川芎为“血中之气药”,行气活血而化瘀。石菖蒲配川芎,窍开瘀散痰消,神志复聪,功借川芎轻清上逸之性,引药上行至高巅;加用地龙、郁金与川芎、石菖蒲相伍,以通为补,以通为用,以达强化活血化瘀通络之效,全方共奏培补脾肾、豁痰开窍、醒神益智之效[17-18]。前期研究发现,其能有效改善轻中度阿尔茨海默病痴呆病人智能,显著改善阿尔茨海默病模型鼠学习记忆功能,可能与通过激活磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)/糖原合酶激酶3β(GSK-3β)信号通路,清除大脑皮层及海马CA1区β淀粉样蛋白沉积,清除自由基,调节兴奋性氨基酸和抑制性氨基酸平衡等,促进阿尔茨海默病模型鼠脑组织蛋白质和核酸的合成代谢等相关机制有关[19-22]。

4 小 结

通过对新安医学“固本培元法”辨治阿尔茨海默病的用药特色及组方规律进行研究,可以发现新安医学“固本培元法”对阿尔茨海默病的辨治颇有特色,宗《内经》“阳生阴长”之法,融会贯通各家之说,以“顾护先后天之本、培补脾肾之元气”为治则,责清阿尔茨海默病疾病本虚标实,认为其总病机为“髓减脑消,神机失用”,究其根本为“脾肾亏虚、痰瘀互结”,发病以虚、痰、瘀为主要机制,脾肾亏虚为本,传及心、肝,心、肝、脾、肾四脏功能失调,津液代谢紊乱,日久则成痰浊、血瘀,瘀热痰热互结交错,最终导致“本虚-痰瘀致呆”。用药以甘温培补兼豁痰化瘀通络为要,发挥以通为补、以通为用之功效,常疗效显著。基于R语言挖掘探讨新安医学“固本培元法”辨治阿尔茨海默病临证处方潜在的用药特色及组方规律,为中医药现代化及守正创新、传承提供行之有效的方法。