血清脂联素、超敏C-反应蛋白与急性缺血性脑卒中短期预后的相关性

2023-11-20张春龙刘福亮商娜李芳刘慧珍

中国康复理论与实践 2023年10期

张春龙，刘福亮，商娜，李芳，刘慧珍

1.首都医科大学康复医学院，北京市100068；2.中国康复研究中心北京博爱医院，a.老年医学科(综合康复科)，b.急诊科， c.神经内科，北京市 100068；3.山东省莒县人民医院急诊科，山东日照市 276500

0 引言

脑卒中是常见的脑血管疾病，发病率高、致残率高、死亡率高为其特点[1-3]。随着人口老龄化进程加速，我国脑卒中防治任务十分艰巨。急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke, AIS)是最常见的卒中类型，占脑卒中的69.6%～70.8%[1]，严重危害人民群众的健康。脂联素由脂肪细胞分泌，具有抗炎、抗动脉粥样硬化、内皮保护等功能[4-5]。Zhang 等[6]的研究显示，在非高脂血症患者中，较低的血清总脂联素、低分子量脂联素和高分子量脂联素与缺血性卒中风险增加显著相关。脂联素水平降低与AIS 更严重的病情程度相关[7]。本研究探讨血清脂联素与AIS 短期(90 d)预后的相关性，同时与AIS 经典预后标志物超敏C-反应蛋白(high sensitivity C-reactive protein, hs-CRP)[8-9]比较其预测效能，以期为AIS患者提供多维度预后模型。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2019 年1 月至2020 年9 月在北京博爱医院急诊科和神经内科诊治的AIS 患者216 例。诊断符合中华医学会神经病学分会中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018[1]。

纳入标准：①发病时间≤ 72 h；②年龄≥ 18岁。

排除标准：①严重心、肝、肾功能不全；②恶性肿瘤；③脑外伤、脑出血；④急慢性感染；⑤自身免疫性疾病。

剔除与脱落标准：研究对象主动退出、失访等，不能完成所有研究过程。

本研究经中国康复研究中心医学伦理委员会批准(No.2018-070-1)，所有受试者自愿参加本研究，并签署临床研究知情同意书。

1.2 方法

收集临床资料。①人口学资料：性别、年龄、体质量指数(body mass index, BMI)。②既往史：高血压、糖尿病、心房颤动等。③血清学检查：入院后24 h 内采集空腹静脉血3 mL，检测生化指标，包括血清同型半胱氨酸(homocysteine, HCY)、尿酸、hs-CRP，采用AU2700 全自动生化分析仪(德国OLYMPUS 公司)测定。④入院后24 h内采集空腹静脉血2 mL，离心后血清放置-80 ℃储存，采用酶联免疫吸附测定法检测血清脂联素水平，应用Rayto RT-6100 酶标仪(深圳雷杜公司)进行测定。⑤梗死体积：采用lngenia 3.0 T 超导磁共振扫描仪(荷兰PHILIPS公司)进行头部MRI检查，根据弥散加权成像确定新发脑梗死病灶，采用简易多田公式[3]计算梗死体积：体积=长×宽×层数×0.6×0.5，1 处以上梗死灶者，分别计算单个梗死体积后求和。⑥量表评估：入院24 h 内进行美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale, NIHSS)评分；发病后90 d 随访，进行改良Rankin 量表(modified Rankin Scale, mRS)评分，根据mRS 得分，分为预后良好(mRS ≤ 2 分)组和预后不良(mRS ＞ 2分)组。

患者入院后，符合条件者，征得患者及家属知情同意后给予静脉溶栓或机械取栓治疗；超过再灌注时间窗或有禁忌证者，24 h 内启动抗血小板和口服他汀类药物治疗，同时给予控制血压、血糖和对症支持治疗。

1.3 统计学分析

采用SPSS 27.0、GraphPad Prism 9.4 和MedCalc 15.2 进行统计学分析。计量资料符合正态分布，以(±s)表示，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布，以M(QL,QU)表示，采用Mann-WhitneyU检验。无序分类资料以频数表示，采用χ2检验。采用多因素Logistic 回归模型分析AIS 患者90 d 预后的影响因素，相对危险度用优势比(odds ratio, OR)和95%置信区间(confidence interval, CI)表示。采用受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线分析各变量对AIS 短期预后的预测效能，采用MedCalc 15.2 比较曲线下面积(area under curve, AUC)。显著性水平α= 0.05。

2 结果

216 例AIS 患者均完成90 d 随访，其中男性135例、女性81例，年龄38～92岁。

2.1 单因素分析

90 d 预后不良的发生率为48.1%。预后不良组年龄、女性比例、房颤患病率、梗死体积、NIHSS 评分、HCY、hs-CRP 高于预后良好组(P＜ 0.05)；BMI、血清脂联素低于预后良好组(P＜ 0.05)；两组高血压、糖尿病患病率，血清尿酸水平无显著性差异(P＞0.05)。见表1。

表1 AIS患者90 d预后影响因素的单因素分析

2.2 多因素分析

以AIS 90 d 预后为因变量，进行多因素Logistic回归分析。校正年龄、性别、BMI、并发房颤、梗死体积、NIHSS 评分，血清脂联素降低(OR = 0.862,95%CI 0.751～0.975,P＜ 0.001)、hs-CRP 升高(OR =1.215, 95% CI 1.015～1.455,P＜ 0.001)是AIS 90 d 预后不良的独立危险因素。见表2。

表2 AIS患者90 d预后的多因素Logistic回归分析

2.3 预测效能

以AIS 患者90 d 预后为状态变量，血清脂联素、hs-CRP 及应用Logistic 回归方程得到的二者联合产生的预测值(predicted value, P')为检测变量，绘制ROC曲线。见图1。

图1 脂联素、hs-CRP及二者联合预测AIS患者90 d预后的ROC曲线

回归方程：

其中，hs-CRP 单位为mg/L，脂联素单位为mg/L。

取约登指数(Youden index, YI)最大值，血清脂联素预测AIS 患者90 d 预后的最佳分界点为3.5 mg/L；敏感性70.4%，特异性90.5%。见表3。

表3 血清脂联素、hs-CRP及二者联合对AIS 90 d预后的预测效能

AUC 两两比较结果显示，血清脂联素对AIS 短期预后的预测效能高于hs-CRP，联合变量模型的预测效能高于任一单一指标(P＜ 0.05)。见表4。

表4 血清脂联素、hs-CRP及二者联合对AIS 90 d 预后预测价值的比较

3 讨论

脂联素是一种重要的活性蛋白分子，分子量为28 kDa，由244 个氨基酸组成，是一种主要由脂肪细胞分泌的细胞因子[10-11]，在骨骼肌、肝脏、心脏、内皮、脂肪和脑组织等多种组织中均有高表达，被脂肪组织分泌后进入血液，在血浆中浓度较高[12-13]。脂联素参与多种生理功能，包括脂质代谢、能量调节、免疫反应和炎症，以及胰岛素敏感性[11]，是调节体内碳水化合物和脂肪代谢的重要生物活性肽，并影响炎症因子的释放与趋化作用。

脂联素通过血液循环进入组织，通过膜识别受体与靶器官结合并激活腺苷酸活化蛋白激酶，发挥抗炎、抗氧化及动脉粥样硬化等作用[5,14-15]。其抗动脉粥样硬化作用的机制[16]包括：①降低细胞黏附分子在血管内皮细胞的表达，抑制血小板在血管壁损伤部位黏附，防止血栓形成；②抑制血小板衍生生长因子或肝磷脂结合表皮生长因子，抑制血管平滑肌增殖；③抑制核转录因子κB 信号传导通路，抑制单核细胞、巨噬细胞聚集，发挥抗炎作用。脂联素水平降低是AIS的危险因素之一[17]。研究显示，AIS 患者血清脂联素显著低于正常水平，脂联素水平越低，梗死体积越大，病情越重，卒中复发的风险越高[5,18-19]。hs-CRP作为一种炎症指标，与脑梗死的发生发展密切相关[20]，是脑梗死的有效预后标志物[8-9]。

血清脂联素、hs-CRP 水平与AIS 短期预后的相关性结果显示，校正年龄、性别、并发房颤、梗死体积、NIHSS 评分等影响因素后，低血清脂联素、高hs-CRP 水平是AIS 患者90 d 预后不良的独立危险因素。血清脂联素每下降1 mg/L，预后不良的风险增加16.0%，与既往研究结果一致[21]。血清脂联素的敏感性和特异性均高于hs-CRP，二者联合可进一步提高对AIS短期预后的预测敏感性。

脂联素在AIS 过程中发挥神经功能保护作用的机制目前尚未完全明确，可能与以下因素有关。①改善卒中危险因素：脂联素在改善胰岛素抵抗、碳水化合物、脂肪代谢和抗动脉粥样硬化中起重要作用[3]，血清脂联素水平降低与较低的血清25-羟维生素D 水平相关[22]，后者与缺血性脑卒中患者更差的神经功能预后、复发、全因死亡相关[3,23-25]。②减轻炎症反应：AIS 后的炎症反应可能导致不良结局[26]，脂联素能够调控AIS 患者炎症反应水平[27]，减轻AIS 后的过度免疫炎症反应。③改善血管内皮细胞功能：内皮功能障碍是心血管终点事件的独立预测因子[28]，脂联素可能通过调节内皮功能从而改善脑卒中患者预后[6]。

本研究尚存在以下不足：①样本来源于单中心，样本量较小，可能存在选择偏倚；②多个因素均可能对AIS 的预后产生影响，研究对预后指标的选择具有局限性；③本研究为单次测定，未观察AIS 发展过程中血清脂联素、hs-CRP水平变化对预后的影响。