重复经颅磁刺激联合镜像疗法对脑卒中偏瘫患者上肢运动功能及神经电生理的效果

陈本梅， 蒋理想， 仇慕磊， 王传杰， 陶峰

复旦大学附属金山医院康复医学科，上海市 201508

0 引言

脑卒中发病率和生存率均逐年升高，造成严重的社会经济负担[1]。上肢运动功能障碍是脑卒中常见后遗症，据统计55%～75%的患者遗留不同程度的上肢运动功能障碍，并影响日常生活[2]。尽管目前常规康复综合使用多种治疗手段，但许多患者的上肢功能在慢性阶段仍恢复欠佳[3]。近年来，重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)和镜像疗法受到越来越多的关注[4-5]。rTMS 可调节双侧大脑平衡，促进脑功能重塑，帮助运动功能恢复[6]。而镜像疗法通过分布于双侧脑区的镜像神经元系统(mirror neuron system, MNS)的激活发挥动作模仿、学习作用，促进运动功能[7-8]。基于半球间抑制的rTMS 和基于镜像神经元理论的镜像疗法均能促进脑卒中后运动障碍的恢复[9-10]。两者可能存在相互促进作用。少量采用rTMS 联合镜像疗法的研究发现，联合治疗对上肢功能恢复有效，但缺少单用一种疗法的对照[11]，或仅采用量表评估上肢功能[12]。

本研究采用健侧1 Hz 低频rTMS 治疗联合镜像疗法治疗脑卒中后上肢偏瘫患者，观察患者上肢运动功能和神经电生理指标的变化，探讨联合治疗潜在的治疗机制。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2022 年10 月至2023 年3 月在复旦大学附属金山医院确诊并在康复科进行康复治疗的脑卒中患者60例。

诊断标准：符合第四届全国脑血管疾病会议制定的脑卒中诊断标准[13]，并经头颅MRI 和/或CT 确诊为脑梗死(8B11.0)或脑出血(8B00)；

纳入标准：①年龄20～75 岁；②首发脑卒中，或既往有腔隙性脑梗死但无后遗症；③病程＜ 3 个月，近1 周病情稳定；④神志清、无认知障碍、简易精神状态检查≥ 24 分，能配合评估和治疗；⑤存在偏瘫，患侧上肢和手Brunnstrom 分期Ⅱ～Ⅳ期，改良Asworth分级≤ 2级；⑥知情同意并签署知情同意书。

排除标准：①佩戴起搏器，颅内或体内有金属植入物或存在颅骨缺失；②有癫痫病史，女性处于哺乳期或妊娠等；③伴有严重全身性疾病，如充血性心力衰竭，高血压、糖尿病未能控制；④上肢原有疾病影响治疗，如上肢感染、关节手术、骨折、挛缩、截肢等；⑤存在严重视力、听力、言语障碍或精神障碍等；⑥患侧未能检测到运动诱发电位。

剔除与脱落标准：①出现严重不良反应，不宜继续参加研究；②试验过程中原有病情突然加重或出现严重并发症；③受试者依从性低，未能按规定进行治疗和评估；④试验未完成前自行退出。

将患者根据入院顺序编号，采用Excel 软件生成60个随机数，并与患者编号一一对应；按照随机数的大小将患者排序，序号1～15 为对照组，16～30 为磁刺激组，31～45 为镜像疗法组，46～60 为联合组。各组性别、年龄、病程、卒中类型和病变侧无显著性差异(P＞ 0.05)。见表1。

表1 各组基线资料比较

本研究经复旦大学附属金山医院伦理委员会审批通过(No.JIEC 2022-S43)，并在中国临床试验注册中心注册(No.ChiCTR2200063843)，所有受试者均知情并签署知情同意书。

1.2 方法

所有患者接受常规内科治疗和常规康复治疗，在此基础上，对照组增加空载磁刺激和假镜像治疗，磁刺激组增加健侧1 Hz 低频rTMS 和假镜像治疗，镜像疗法组增加空载磁刺激和镜像治疗，联合组增加健侧1 Hz低频rTMS和镜像治疗。

1.2.1 常规内科治疗

营养神经，控制血压、血糖，降血脂，抗血小板聚集等脑卒中二级预防用药。

1.2.2 常规康复治疗

包括运动疗法、作业疗法、物理因子治疗、言语和吞咽治疗等。此外，进行良肢位摆放宣教、上肢感觉运动功能训练，脑高级功能训练，日常生活活动能力训练等。每次60 min，每天1 次，每周5 d，共4周。

1.2.3 镜像疗法

镜像疗法每次20 min，每天1 次，每周5 d，共4周。在常规康复训练结束后进行。

首次治疗前由治疗师告知镜像治疗的大致原理和注意事项，如避免看到患侧肢体，健侧不佩戴手表、戒指等饰物。

患者坐位，双上肢置于治疗桌上，在双上肢间矢状位竖立一面35 cm×40 cm 平面镜，镜面朝向健侧上肢，患者可通过镜面观察到自身健侧肢体活动，但不能观察到患侧上肢。

治疗师嘱患者观察健侧上肢在镜中反射影像并主动进行双侧上肢同步活动，依由近端至远端、由简单到复杂动作原则进行，包括肩关节屈伸、收展运动，肘屈伸运动，前臂旋前旋后运动，腕部活动，手部指关节屈伸、抓握物体等。每个动作重复5 次，休息1 min，由治疗师进行动作指导，在必要时适当协助。

假镜像治疗采用和镜像治疗同样的上肢活动方案，但使用同样尺寸的毛玻璃代替平面镜。

1.2.4 rTMS

采用Magneuro100型磁刺激仪(南京伟思医疗科技股份有限公司)，每次20 min，每天1 次，每周5 d，共4周。镜像疗法结束后进行。

静息运动阈值(rest motor threshold, RMT)测定：患者坐位，记录电极置于健侧拇短展肌肌腹，参考电极置于该肌肌腱，接地电极置于尺骨茎突。选用“8”字形线圈，线圈与头颅相切并使中心对准健侧初级运动皮质(M1区)手功能代表区域，采用单脉冲模式并观察诱发电位，强度由大到小逐步调整，以连续10次中至少5 次能测得振幅大于50 μV 诱发电位的最低刺激强度为该患者RMT。

治疗参数：选择“8”字形线圈，刺激强度为90% RMT，刺激部位为健侧大脑皮质M1 区，刺激频率为1 Hz、刺激时长5 s，间隔25 s，共进行40 序列，总治疗时间20 min。

假刺激和真刺激治疗流程相同，将“8”字形线圈旋转90°垂直于头皮，按真刺激参数进行刺激以产生刺激噪声。

1.3 评估方法

各组在干预前和干预4 周后分别由高年资主治医师进行一次康复评定，参与评定的医师对患者分组和治疗情况不知晓，且不参与结果的分析。

1.3.1 Fugl-Meyer 评 定 量 表 上 肢 部 分(Fugl-Meyer As-sessment-Upper Extremities, FMA-UE)

评估上肢和手运动功能，包括上肢反射、屈肌及伸肌共同运动、分离运动、腕稳定性、手部运动等9大项33 个小项，每项0～2 分，满分66 分。得分越高，上肢运动功能越好[14]。

1.3.2 上肢动作研究量表(Action Research Arm Test,ARAT)

分4 个部分(抓、握、捏、粗大运动)评估日常生活中上肢的复杂动作。共计19 项，每项0～3 分，总分57分。得分越高，上肢运动功能越好[15]。

1.3.3 神经电生理指标检测

采用Magneuro100 型磁刺激仪，“8”字形线圈，单脉冲刺激模式，刺激强度为80% RMT，刺激中心点为患侧大脑M1 区，记录电极置于患侧拇短展肌，取振幅大且重复性好的5条波形，其平均值即该患者运动诱发电位(motion-evoked potential, MEP)振幅。该5 条波形平均潜伏期值即皮质潜伏期。刺激中心移至患侧C7椎体棘突旁，强度及记录MEP 方式不变，测得值为脊髓潜伏期。中枢运动传导时间(central motor conduction time, CMCT)为皮质潜伏期和脊髓潜伏期之差[16]。CMCT 可反映皮质脊髓束(corticospinal tract,CST)功能状态。数值越小，神经信号传递越快，CST功能越好。

1.4 统计学分析

采用SPSS 22.0 进行统计学分析。计量资料符合正态分布，组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD 检验；组内比较采用配对样本t检验。计数资料采用χ2检验。采用Prism 8.0.1 软件，Spearman 相关系数分析运动功能评分与神经电生理指标间的相关性。显著性水平α= 0.05。

2 结果

所有患者均完成试验，未出现脱落，治疗期间未观察到严重不良反应事件。

2.1 FMA-UE

治疗前，各组FMA-UE 评分无显著性差异(P＞0.05)。治疗后，各组FMA-UE 评分均显著提高(P＜0.001)；磁刺激组、镜像组和联合组均优于对照组(P＜ 0.05)，联合组优于磁刺激组和镜像组(P＜ 0.05)，磁刺激组和镜像组评分无显著性差异(P＞ 0.05)。见表2。

表2 各组治疗前后FMA-UE评分比较

2.2 ARAT

治疗前，各组ARAT 评分无显著性差异(P＞0.05)。治疗后，各组ARAT 评分均显著提高(P＜0.001)；磁刺激组、镜像组和联合组均优于对照组(P＜ 0.05)，联合组优于磁刺激组和镜像组(P＜ 0.05)，磁刺激组和镜像组评分无显著性差异(P＞ 0.05)。见表3。

表3 各组治疗前后ARAT评分比较

2.3 MEP振幅

治疗前，各组MEP 振幅无显著性差异(P＞ 0.05)。治疗后，各组MEP 振幅均显著提高(P＜ 0.001)；磁刺激组、镜像组和联合组MEP 振幅高于对照组(P＜0.05)，联合组高于磁刺激组和镜像组(P＜ 0.05)；磁刺激组和镜像组MEP 振幅无显著性差异(P＞ 0.05)。见表4。

表4 各组治疗前后MEP振幅比 单位：μV

2.4 CMCT

治疗前，各组CMCT无显著性差异(P＞ 0.05)。治疗后，各组CMCT 均较治疗前显著缩短(P＜ 0.001)；磁刺激组、镜像组和联合组CMCT 小于对照组(P＜0.05)，联合组小于磁刺激组和镜像组(P＜ 0.05)；磁刺激组和镜像组CMCT 无显著性差异(P＞ 0.05)。见表5。

表5 各组治疗前后CMCT 单位：ms

2.5 相关性分析

患侧上肢运动功能评分(FMA-UE 评分、ARAT 评分)与患侧MEP振幅呈显著正相关(P＜ 0.001)、与患侧CMCT呈显著负相关(P＜ 0.001)。见图1。

图1 上肢运动功能评分和神经电生理指标相关性分析

3 讨论

卒中后患侧大脑皮质兴奋性下降、功能紊乱是影响运动功能恢复的重要因素[17-18]。恢复运动网络中存留功能区域的皮质兴奋性，是改善卒中后肢体运动功能的关键[19]。

本研究显示，rTMS 和镜像疗法均可促进患侧皮质MEP振幅增加、CMCT缩短，改善脑卒中偏瘫患者的上肢功能，而两者联用改善更为显著。同时，偏瘫上肢运动功能评分与患侧皮质MEP 振幅呈显著正相关，与CMCT呈显著负相关。

镜像疗法作为脑卒中康复的辅助治疗手段在临床上广为应用[20-21]，rTMS技术更是作为强有力的神经调控手段在临床上受到重视[22-23]。镜像疗法在不同临床试验中的用具和操作有所差异，但MNS 的激活被认为是镜像疗法的重要生理机制[24-26]。MNS 通过刺激与运动、感觉和疼痛相关脑区促进患肢功能恢复，这在动物试验中被部分证实，但人类MNS 的结构及其工作机制仍不清楚[27]。

跨境物流的平均配送时间是在3-10天之内，多数在一周左右，其中物流时间短的商品多来源于保税仓，保税仓内储存的商品多为母婴、美妆、日用品等需求量高消费品。长时间的等待使消费者的购物体验大打折扣，时间越长意味着运输中出问题的概率会增加，不利于跨境电商的发展。

脑卒中后，MNS 的结构和功能可能同时受到损伤，健侧皮质通过胼胝体交互抑制患侧大脑皮质功能，也可能抑制患侧MNS 的正常功能，这可能是脑卒中早期患者镜像疗法疗效欠佳的重要原因[28]。本研究显示，rTMS 联合镜像疗法较单独应用镜像疗法能更好促进上肢运动功能恢复。这提示rTMS 可能通过平衡双侧皮质兴奋性，改善MNS 的功能障碍，提升镜像疗法疗效。

镜像疗法具有调节双侧大脑半球兴奋性平衡的作用[29]。镜像疗法可诱导初级运动皮质内的激活平衡向受影响的半球转移[30]。镜像疗法激活MNS 后，可能加强了双侧脑区间的信息交流，利于重建双侧大脑兴奋性平衡。本研究显示rTMS 联合镜像疗法较单独应用rTMS 促进上肢运动功能恢复更好，与既往研究结果一致[31]。镜像疗法可能激活了患侧的初级感觉皮质，基于神经重塑中赫布理论的感觉运动再学习模型[32]，增强了rTMS 治疗对患侧初级运动皮质的重塑效能。

MEP振幅和CMCT可反映皮质兴奋性和中枢传导通路功能，被认为是脑功能重塑的重要神经电生理指标[33-35]。MEP 和CMCT 可预测上肢功能的预后[36]。本研究发现，rTMS 和镜像疗法治疗均可促进MEP 振幅增加、CMCT 缩短，而两者联用改善更为显著。该结果提示rTMS 和镜像疗法都可促进脑功能重塑，而联合治疗更有效。进一步通过相关性分析发现，患者患侧上肢运动功能和患侧皮质神经电生理指标显著相关，这提示rTMS 联合镜像疗法可能是通过促进脑卒中后损伤区域的脑功能重塑和神经传导束的功能重建，进而改善上肢运动功能，两者联用疗效更佳。

本研究样本量较小，未能评估联合治疗的远期疗效。未来可开展大样本、多中心的随机对照研究，进一步探究rTMS 和镜像疗法联合应用的有效性和安全性。此外，可进一步通过功能磁共振、近红外设备来评估脑功能区激活和重塑情况，从而更全面地分析其治疗机制。

4 结论

在常规康复基础上增加rTMS 联合镜像疗法可促进脑功能重塑和神经传导束的功能重建，进而改善脑卒中偏瘫患者上肢运动功能。rTMS 和镜像疗法均为非侵入性治疗，在临床操作中具有良好的耐受性和安全性，操作较为简便，患者易于配合，两者的联合治疗具有良好的临床疗效，值得在临床中推广。

利益冲突声明：所有作者声明不存在利益冲突。