达格列净联合ARNI治疗HFpEF伴T2DM的临床观察

潘靖 梅易昇 牟宗阳

心力衰竭（HF）是各种原因导致心脏泵血功能受损，心室收缩、舒张障碍，从而引起静脉血淤积、动脉血灌注不足，出现体液潴留、活动受限、呼吸困难等症状[1]。2 型糖尿病（T2DM）是射血分数保留性心衰（HFpEF）和射血分数降低性心衰（HFrEF）形成的重要因素之一，其中HEpEF 患病率占HF 的50%以上。其重要机制是T2DM 可引起氧化应激和炎症反应，产生晚期糖基化终末产物，使特定受体激活，进一步影响心肌细胞及线粒体功能，导致左心室收缩障碍。T2DM 患者的冠状动脉脂质水平和巨噬细胞浸润风险较高，致使斑块破裂的风险增加，导致心肌梗死发生率提高[2-3]。

达格列净可通过钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）降低肾糖阈，对机体重吸收葡萄糖产生抑制，促进机体排除尿糖，从而实现降低血糖的目的，达格列净也有保护心血管、延缓动脉粥样硬化等作用，可降低心血管疾病死亡率和患病率[4-5]。沙库巴曲缬沙坦钠属于血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）类药物，有利尿、扩张血管、改善心功能的作用，广泛应用在HF 的治疗中[6-7]。基于此，本研究观察达格列净与ARNI 联合治疗对HEpEF 伴T2DM 患者的临床效果，为临床治疗提供依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019 年11 月—2022 年4 月上饶市人民医院收治的82 例HFpEF 伴T2DM 患者。（1）纳入标准：①符合文献[8]中HFpEF 诊断标准；②符合文献[9]中T2DM 诊断标准；③有慢性HF 病史；④左室射血分数（LVEF）≥50%；⑤心功能分级为Ⅱ～Ⅳ级[10]。（2）排除标准：①对达格列净和ARNI 药物过敏及不能耐受；②认知功能障碍；③肝、肾功能严重损伤。采用随机数字表法将患者分为研究组与对照组，每组41 例。研究经本院医学伦理委员会批准通过，伦理批号：（2019）医研伦理第（056）号。两组患者充分了解研究目的后，取得患者及家属同意，并自愿签署知情同意书。

1.2 方法

两组患者均控制血糖，接受利尿剂、洋地黄、血管扩张药物等常规治疗。对照组予以沙库巴曲缬沙坦钠（生产厂家：Novartis Singapore Pharmaceutical Manufacturing Private Ltd，注 册 证 号：国 药 准 字H20170362，规格：50 mg）治疗，口服，50 mg 为初始剂量，每天2 次，最多增加至200 mg/次。研究组在对照组的基础上予以达格列净（生产厂家：AstraZeneca Pharmaceuticals LP，注册证号：国药准字HJ20170118，规格：5 mg）治疗，口服，5 mg 为初始剂量，每天1 次，最多增加至每天10 mg。两组药物剂量均根据患者耐受情况调整，持续治疗1 个月。

1.3 观察指标及判定标准

（1）治疗前后取患者外周静脉血5 mL，采用全自动生化分析仪测定患者的空腹血糖（FPG）、餐后2 h 血糖（2 h PG）、糖化血红蛋白（HbA1c）水平，并采用酶联免疫吸附法测定血浆N 末端前体脑钠肽（NT-proBNP）、超敏C 反应蛋白（hs-CRP）及白介素-6（IL-6）水平。（2）治疗前后使用超声心动图检测左心室舒张末期内径（LVEDD）、LVEF、左心房内径（LAD）、左心房容积指数（LAVI）。（3）治疗后评估两组临床疗效，显效：机体症状消失，血糖水平达标，心功能达到Ⅰ级或改善2 级及以上；有效：机体症状好转，血糖水平改善，心功能改善1 级；无效：机体症状、血糖水平、心功能均无明显变化。总有效=显效+有效。

1.4 统计学处理

应用SPSS 20.0 软件对所有数据进行统计学分析。计量资料以（±s）表示，组间比较采用独立样本t 检验，组内比较采用配对t 检验；计数资料以率（%）表示，采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

研 究 组 男23 例，女18 例；年 龄56～83 岁，平 均（73.18±4.12） 岁； 病 程1～10 年， 平 均（4.71±1.26）年；心功能分级：Ⅱ级11 例，Ⅲ级17 例，Ⅳ级13 例。对照组男22 例，女19 例；年龄55～81 岁，平均（72.85±4.06）岁；病程2～11 年，平均（4.83±1.35）年；心功能分级：Ⅱ级13 例，Ⅲ级16 例，Ⅳ级12 例。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 血糖情况

治 疗 前，研 究 组 与 对 照 组FPG、2 h PG、HbA1c 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后研究组FPG、2 h PG、HbA1c 水平均低于对照组（P＜0.05）；治疗后两组FPG、2 h PG、HbA1c水平均低于治疗前（P＜0.05）。见表1。

表1 两组血糖情况比较（±s）

表1 两组血糖情况比较（±s）

#与本组治疗前比较，P＜0.05。

组别 FPG（mmol/L）2 h PG（mmol/L）HbA1c（%）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后研究组（n=41） 7.43±0.71 5.93±0.84# 11.72±0.58 7.13±0.49# 9.52±0.62 6.94±0.69#对照组（n=41） 7.51±0.63 6.46±0.75# 11.89±0.61 7.61±0.51# 9.74±0.58 7.45±0.73#t 值 0.540 3.014 1.293 4.346 1.659 3.251 P 值 0.591 0.004 0.200 0.000 0.101 0.002

2.3 超声心动图结果

治疗前，研究组与对照组LVEDD、LVEF、LAD、LAVI 比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，研究组LVEDD、LAD、LAVI 均显著低于对照组，LVEF 高于对照组（P＜0.05）；两组治疗后LVEDD、LAD、LAVI 均低于治疗前，LVEF 均高于治疗前（P＜0.05）。见表2。

表2 两组超声心动图结果比较（±s）

表2 两组超声心动图结果比较（±s）

#与本组治疗前比较，P＜0.05。

组别 LVEDD（mm）LVEF（%）LAD（mm）LAVI（mL/m2）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后研究组（n=41） 49.88±5.42 44.68±4.26# 56.42±6.21 66.35±7.57# 44.59±6.34 40.35±3.34# 35.98±2.64 33.81±1.12#对照组（n=41） 51.25±5.31 48.35±4.47# 57.28±6.37 61.45±7.23# 45.72±6.47 43.12±3.41# 36.72±2.43 35.59±2.64#t 值 1.256 3.805 0.618 2.997 0.799 3.715 1.321 3.974 P 值 0.251 0.000 0.537 0.003 0.427 0.000 0.190 0.000

2.4 炎症因子和NT-proBNP

治疗前，研究组与对照组hs-CRP、NT-proBNP、IL-6 比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后研究组hs-CRP、NT-proBNP、IL-6 均低于对照组（P＜0.05）；治疗后两组hs-CRP、NT-proBNP、IL-6 水平均低于治疗前（P＜0.05）。见表3。

表3 两组炎症因子和NT-proBNP比较（±s）

表3 两组炎症因子和NT-proBNP比较（±s）

#与本组治疗前比较，P＜0.05。

组别 hs-CRP（mg/L）NT-proBNP（pg/mL）IL-6（ng/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后研究组（n=41） 18.93±3.64 9.58±2.73# 1 583.67±342.13 829.64±156.37# 48.87±8.67 33.74±6.29#对照组（n=41） 19.71±4.52 11.34±2.51# 1 634.51±327.89 979.18±235.18# 45.74±7.25 38.62±7.03#t 值 0.861 3.039 0.686 3.390 1.773 3.168 P 值 0.392 0.003 0.494 0.001 0.080 0.002

2.5 临床疗效

研究组的总有效率为92.68%，明显高于对照组的75.61%（χ2=4.479，P=0.034），见表4。

表4 两组疗效比较

3 讨论

HF 在全球成年人中发病率为1%～2%，致残率和致死率均较高，且预后较差。HFpEF 主要是由于舒张活动性心功能障碍严重损伤心肌细胞，造成心室功能减退，进而出现心室充盈压力继发性升高，导致心肌压力增高、顺应性降低，从而引起左心室舒张功能异常[11-13]。除了高血压和动脉粥样硬化外，T2DM 也是心力衰竭的常见危险因素，血糖对心脏代谢的影响，使HF 发生率显著增加[14]。沙库巴曲缬沙坦钠作为首个ARNI 类代表药，其通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RASS）降低炎症反应发生率和心外膜脂肪堆积[15]，可以有效改善HF患者异常激活的神经内分泌系统，使患者心脏功能得到进一步改善。达格列净可以抑制近曲小管对葡萄糖和Na+重吸收，促使尿糖排出，因此能有效降低患者血糖水平及HbA1c[16]。OEFINE-HF 试验中表明达格列净治疗HFpEF 患者，可降低HF 恶化率及死亡率，通过降低患者血压、血脂、体重等，使NT-proBNP 水平降低，进而减少心血管危险事件发生，提高预后效果[17-18]。

本研究将达格列净联合ARNI 治疗HFpEF伴T2DM 患者，结果显示，研究组治疗后FPG、2 h PG、HbA1c 均低于对照组，表明达格列净可有效降低患者血糖水平，原因在于它可阻止肾小管对葡萄糖的重吸收作用，从而促进尿糖排泄，降低患者血糖水平[19]。治疗后研究组hs-CRP、NTproBNP、IL-6、LVEDD、LAD、LAVI 均低于对照组，LVEF 高于对照组，提示达格列净联合ARNI 治疗可有效改善患者左室结构、减轻炎症反应，主要由于沙库巴曲缬沙坦钠可扩张血管、降低循环内压、改善神经内分泌功能，同时达格列净的利钠尿和渗透性利尿作用可降低患者血容量，减轻心脏负担，改善心肌细胞功能，利于心室重塑，还可减少心脏纤维化和炎症反应，增加心肌细胞的供氧量，从而显著改善左室舒张功能[20-21]。治疗后研究组治疗总有效率为92.68%，明显高于对照组的75.61%，提示达格列净联合ARNI 治疗可提高HFpEF 伴T2DM患者临床效果。但本次研究选取病例数较少，访问时间较短，仍需大量的研究进行验证。

综上所述，达格列净联合ARNI 治疗HFpEF 伴T2DM 患者的临床效果显著，可有效降低血糖水平，改善HF 临床症状。