急性ST段抬高型心肌梗死患者经皮冠状动脉介入治疗后冠状动脉造影衍生的微循环阻力指数的影响因素及预后研究

李妍博 侯昌 刘健 聂文畅

急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者尽管早期行经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）达到完全血运重建，但仍有部分患者因为冠状动脉远端微血管的灌注没有完全恢复，降低了PCI的获益。根据评价方法的不同，冠状动脉微循环阻塞（microvascular obstruction，MVO）在STEMI患者中的发生率为5%～60%［1］。微循环阻力指数（index of microcirculatory，IMR）是评估冠状动脉微循环障碍的金标准［2］。Maznyczka等［3］发现急诊PCI术后IMR＞40 U的STEMI患者术后1周心脏磁共振成像（cardiac magnetic resonance imaging，CMR）检测的MVO更多见，梗死面积更大，且IMR＞40 U与1年主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）的发生相关。Qi等［4］发现高IMR值是1年内心力衰竭发生的强预测因子。Fearon等［5］认为IMR是STEMI后冠状动脉微循环障碍（coronary microvascular dysfunction，CMD）短期随访中的良好预测指标，并指出IMR＞40 U是患者死亡的独立预测因子。但由于其侵入性、手术时间长、成本高、技术复杂，以及使用腺苷来达到最大充血，其在临床实践中的应用仍然非常有限。

冠状动脉造影衍生的微循环阻力指数（coronary angiography-derived index of microvascular resistance，caIMR）是仅基于冠状动脉造影的诊断与评价技术［6］，更简单、快速，并且不需要压丝及血管扩张药物，可在术后早期识别高风险患者，从而指导临床医师制定更精准的治疗方案。caIMR在预测IMR＞40 U方面具有良好的诊断性能［7］，曲线下面积为0.96（95%CI0.92～1.00，P＜0.001），最佳预测切点为40 U（敏感度83.0%，特异度100%，阴性预测值90.2%，阳性预测值96.8%，诊断准确率92.4%）。Choi等［8］发现caIMR与IMR相关性良好（r=0.778，P＜0.001）。目前STEMI术后CMD已成为关注的热点，而基于caIMR对STEMI行PCI后CMD影响因素的研究报道较少，本文通过对STEMI行PCI患者caIMR影响因素的分析及远期预后的评价，为CMD的预防和治疗提供科学依据，从而优化STEMI患者临床诊疗和救治。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾性纳入2018年1月至2022年1月北京大学人民医院心血管内科因STEMI行PCI的患者。纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）符合第四版全球心肌梗死通用定义的STEMI患者［9］；（3）接受PCI术并成功开通罪犯血管。排除标准：（1）病情危重需要主动脉内球囊反搏（intra-aortic balloon pump，IABP）、体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）辅助治疗；（2）合并严重肝肾功能疾病；（3）冠状动脉造影图像对比度差，目标血管严重重叠或扭曲，血管造影图像质量差，不符合FlashAngio软件要求的轮廓检测；（4）失访患者。根据caIMR临界值40 U，将患者分为低caIMR组（caIMR＜40 U，50例）和高caIMR组（caIMR≥40 U，63例）。本研究为回顾性分析，患者身份隐匿，豁免知情同意，不涉及医学伦理。

1.2 研究方法

1.2.1 患者基本资料采集及相关定义 （1）患者基本资料采集：通过海泰电子病历系统检索，收集患者的一般临床资料，包括年龄、性别、吸烟史、糖尿病史、高血压病史、溶栓史、PCI史等；实验室检查包括血常规、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、D-二聚体、脑钠肽（brian natriuretic peptide，BNP）、糖化血红蛋白、生化、肌钙蛋白I（troponin I，TnI）及肌酸激酶同工酶峰值；超声心动图参数包括左心室舒张末期内径（left ventricular enddiastolic diameter，LVEDd）、Simpson双平面法测量左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室整体长轴应变（global longitudinal strain，GLS）及室壁运动评分指数（wall motion score index，WMSI）等。冠状动脉造影术者要求副主任医师职称及以上，从事冠心病介入手术5年以上，对患者行选择性左、右冠状动脉造影及PCI。（2）研究相关定义：急性心肌梗死的诊断参照2018年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）/美国心脏病学会（American College of Cardiology，ACC）/美国心脏协会（American Heart Association，AHA）/世界心脏联盟（World Heart Federation，WHF）工作组心肌梗死通用定义第4版［9］。MACE定义为心力衰竭再住院、非致死性心肌梗死、再血管化治疗［包括出院后1年内再次接受PCI或冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass grafting，CABG）、脑卒中、心原性死亡及全因死亡］。心力衰竭诊断标准参照2021年ESC心力衰竭全球定义及分类［10］。非致死性心肌梗死定义为存在典型的心肌缺血症状，并观察到除死亡外心肌酶的动态变化。心原性死亡定义为恶性心律失常、心肌梗死或难治性心力衰竭所致的死亡。全因死亡定义为随访期间由于任何原因引起的死亡。超重/肥胖：根据中国成年人超重和肥胖防治指南［11］所推荐的，定义身体质量指数（body mass index，BMI）≥24.0 kg/m ²被用于定义中国人群的超重/肥胖。

1.2.2 caIMR评估流程 caIMR需要2名从事冠心病介入治疗5年以上的医师对符合入组标准患者的冠状动脉造影结果进行独立分析，参与分析的医师对患者的临床资料及预后情况不知情。使用商业化软件（FlashAngio，润迈德）评估caIMR过程主要由3个步骤组成：（1）选取两张体位角度大于30°的造影图像并沿着目标血管的入口到远端的血管路径生成冠状动脉的3D网格重建；（2）①依据手术期间的平均主动脉压（mean arterial pressure，MAP）模拟充血状态下的主动脉压力（aortic pressure，Pa），具体计算方式为：当MAP≥95 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），Pa=MAP×0.2；MAP＜95 mmHg，Pa=MAP×0.15；②使用心肌梗死溶栓治疗试验（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）计帧法［12］得出舒张期的静息流速（Vdiastole）；③利用充血状态下的Pa和Vdiastole结合计算流体力学方法求解Navier-Stokes方程，计算出沿着冠状动脉网格的压力差（ΔP），基于冠状动脉造影的血流储备分数（coronary angiography-derived fractional flow reserve，caFFR）=（充血状态下的Pa–ΔP）/充血状态下的Pa；④caIMR=充血状态下的Pa×caFFR×［血管长度/（K×Vdiastole）］，血管长度为对比剂流经目标血管入口至远端的距离，K为调整静息流速和充血流速之间差异的常数，正常参考范围caFFR＞0.8，caIMR≤40 U为正常［5，12］。

1.2.3 随访 采用电话咨询、门诊随访等方式收集相关资料，对患者出院后1年内MACE进行随访。主要观察指标包括再发心绞痛、非致死性心肌梗死、心力衰竭再住院、再血管化治疗、脑卒中、心原性死亡及全因死亡等。

1.3 统计学分析

本研究采用SPSS 25.0统计学软件进行数据分析。连续数值型变量根据是否符合正态分布，将符合正态分布数据采用均数±标准差描述，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布采用中位数（四分位数间距）［M（Q1，Q3）］描述，组间比较采用非参数秩和检验。计数资料采用［例（%）］描述，组间比较采用卡方检验。对两组间MACE发生率进行卡方检验及Fisher精确概率法检验，应用Logistic回归分析caIMR对1年内MACE的影响。对P＜0.1混杂因素纳入多因素模型进行Logistic回归分析。所有检验均为双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般临床资料比较

将符合纳入标准的156例患者进行分析，其中排除3例严重肝肾功能异常的患者，2例严重冠状动脉病变需机械辅助支持的患者，34例因冠状动脉造影图像不符合检测标准无法进行caIMR分析的患者，4例失访患者，最终113例STEMI行PCI的患者被纳入分析，平均年龄（59.04±12.60）岁，高caIMR组63例（55.8%），低caIMR组50例（44.2%，图1）。

图1 患者入组流程Figure 1 Flow chart of enrolled patients

高caIMR组超重/肥胖比例［45（71.4%）比24（48.0%），P=0.011］及谷丙转氨酶（alanine aminotransaminase，ALT）水平［29.00（19.00，52.00）mmol/L比21.00（16.00，35.25）mmol/L，P=0.027］高于低caIMR组；总胆固醇水平［4.56（4.05，5.24）mmol/L比5.21（4.21，6.04）mmol/L，P=0.026］及低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平［2.89（2.36，3.48）mmol/L比3.38（2.46，4.01）mmol/L，P=0.036］低于低caIMR组，差异均有统计学意义。其余资料包括性别、年龄、吸烟、合并疾病及其他实验室及超声心动图检查两组患者比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05，表1）。

表1 两组患者一般临床资料比较Table 1 Comparison of general clinical data between the two groups

2.2 冠状动脉造影特征比较

113例STEMI患者中PCI术前接受溶栓治疗22例（19.5%），发病至PCI的中位时间9.0（4.0，21.0）h，两组患者发病至PCI时间、术前溶栓率、术前罪犯血管TIMI血流分级、罪犯血管分布及ST段抬高幅度比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。高caIMR组患者TnI峰值显著高于低caIMR组［67.63（32.94，143.81）pg/ml比46.06（25.11，80.90）pg/ml，P=0.018］，差异均有统计学意义（表2）。

表2 两组患者冠状动脉造影特征比较Table 2 Comparison of coronary angiography features in patients

2.3 caIMR影响因素分析

将两组患者组间比较存在显著差异的变量（P＜0.1）纳入多因素Logistic回归分析，矫正混杂因素后，超重/肥胖（OR3.263，95%CI1.397～7.619，P=0.006）、TnI峰值（OR1.007，95%CI1.001～1.014，P=0.021）是caIMR升高的独立危险因素，LDL-C（OR0.586，95%CI0.378～0.908，P=0.017）是caIMR升高的保护因素（表3）。

表3 caIMR 影响因素的Logistic 回归分析Table 3 Influencing factors of Logistic regression caIMR

2.4 两组患者MACE发生情况的比较

113例患者1年内发生MACE 24例，其中非致死性心肌梗死4例，再血管化治疗14例，脑卒中2例，心力衰竭再住院11例，心原性死亡1例，全因死亡1例。高caIMR组术后1年心力衰竭再住院（15.9%比2.0%，P=0.013）较低caIMR组明显升高，差异有统计学意义（表4）。

表4 两组患者1 年内MACE 发生情况比较［例（%）］Table 4 Occurrence of MACE in patients within 1 year ［cases（%）］

分别对两组间有统计学差异的结局变量进行单因素分析，将单因素分析得出P＜0.1的变量纳入多因素Logistic回归分析模型，结果显示，高caIMR（OR5.340，95%CI1.121～25.449，P=0.035）、术前心绞痛（OR0.144，95%CI0.033～0.628，P=0.010）、LVEF（OR0.893，95%CI0.827～0.965，P=0.004）是心力衰竭再住院的独立危险因素（表5）。

表5 心力衰竭再住院的多因素分析Table 5 Multivariate analysis of rehospitalization for heart failure

3 讨论

STEMI患者行PCI后，再灌注损伤导致无复流或慢血流的发生［13］，以及在急诊PCI过程中因为球囊及支架挤压导致医源性的斑块破裂，微栓子随血流至远端微循环导致MVO［14］和痉挛，个体差异及危险因素的影响，上述因素共存时，发生急诊PCI术中CMD的概率更高［15-16］。本研究纳入113例对罪犯血管行PCI的STEMI患者，发病至PCI中位时间9 h，结果提示即使早期就诊并积极行血运重建，仍有55.8%患者发生了CMD。既往研究发现，发病至大门（symptom onset-to door，S-to-D）时间＞240 min及大门至球囊扩张（door-to-balloon，D-to-B）时间＞90 min与患者院内死亡的发生显著相关。S-to-D时间对STEMI患者院内死亡的预测作用强于D-to-B时间［17］。本研究采取发病至PCI时间来观察总缺血时间对CMD的影响，差异无统计学意义。同时研究发现，（1）高caIMR多发生在超重/肥胖及TnI峰值明显升高的人群；（2）高caIMR患者远期预后差。

本研究caIMR中位数为40.5 U，与既往研究截断点40 U基本一致。本研究发现超重/肥胖是STEMI行PCI术后caIMR升高的独立危险因素，其机制可能与脂肪细胞衍生因子（促炎细胞因子和脂肪因子）［15］促发血栓、炎症的形成有关，同时损伤冠状动脉阻力血管的舒张功能［18］，还可能出现毛细血管内微血栓造成MVO，并因缺氧应激，内皮素合成增加，一氧化氮活性降低，导致冠状动脉微循环痉挛的发生［19］。本研究中高caIMR组患者合并高血压病、糖尿病、高脂血症及吸烟史均高于对照组，虽然差异均无统计学意义，但考虑与肥胖密切相关，而且影响其预后［20］。

本研究中，高caIMR组TnI峰值的水平明显高于低caIMR组。已有研究显示，肌钙蛋白峰值水平与STEMI再灌注后MVO的存在和严重程度有关，与心电图评分参数相比，TnI峰值水平具有更好的预测价值（AUC 0.81）［21］，考虑TnI以外的其他生物标志物似乎并不能提高MVO的预测值［22］。一项CMR随访研究支持了这些发现，并将MVO与血运重建化心肌梗死中谷草转氨酶和ALT水平的显著升高联系起来［22］。本研究中发现高caIMR组ALT高于低caIMR组，差异有统计学意义，但纳入多因素后ALT考虑为混杂因素，而TnI峰值是caIMR的独立危险因素。

Reindl等［23］报道了入院时LDL-C水平是STEMI血运重建术患者MVO的独立预测因子（OR1.02，95%CI1.01～1.02，P=0.002）。高胆固醇血症与冠心病相关，降胆固醇治疗可降低死亡率［24］。采用组织学诊断的动物模型显示，高胆固醇饮食后冠状动脉再灌注时MVO增加［25］。但也有研究关于入院时胆固醇水平和STEMI后的临床结果存在一定程度的争议［26-27］。本研究中发现高caIMR组LDL-C水平低于低caIMR组，与既往研究不一致，考虑高caIMR组患者合并超重/肥胖或血脂异常等问题早期进行药物干预有关，发现尽管高caIMR组他汀用药史比例高于低caIMR组（27.0%比16.0%，P=0.162），但差异无统计学意义，考虑与回顾性小样本量研究有关，同时患者他汀用药具体情况不明（包括药物种类、时长、剂量等），所以本研究得出的关于LDL-C水平与caIMR的关系需要结合患者既往的降脂药物（他汀类、依折麦布、海博麦布、前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型抑制剂等）用药情况进一步探索。

既往研究证实caIMR是超重慢性冠状动脉综合征患者MACE的独立预测因子［8］。一项基于caIMR对慢性冠状动脉综合征CMD的评估研究中，指出caIMR高的患者不良事件发生率明显高于caIMR低的患者［12］。Choi等［8］研究表明，在STEMI患者中，高caIMR与不良心脏事件显著相关。在冠心病患者中，Dai等［6］报道，PCI术后测量的caIMR可预测心原性死亡或心力衰竭再入院的风险。本研究中，发现高caIMR组发生非致死性心肌梗死4例，而低caIMR组0例，提示高caIMR发生再次心肌梗死的风险更高，然而组间比较差异无统计学意义，分析可能与发生MACE的例数较少有关。对MACE的多因素Logistic回归分析结果，术前心绞痛与心力衰竭再住院呈负相关，术前心绞痛提示既往存在冠状动脉狭窄病史，反复缺血可能因侧支循环的建立或平素抗缺血药物的应用，对心肌有一定的保护作用，进而降低心力衰竭再住院风险；LVEF与心力衰竭再住院呈负相关，与临床表现一致，LVEF越低提示心功能越差，心力衰竭再住院风险越高。即使早期开通了梗死相关血管，高caIMR组的患者1年内发生MACE较低caIMR组的患者明显升高，主要表现心力衰竭再住院，与既往研究基本一致。

本研究存在以下局限性：（1）本研究是一项单中心回顾性研究，样本量小，未来可能需要前瞻性、多中心、更大样本量的研究来进一步证实；（2）本研究纳入患者时间跨度较大，同时因为就诊时间差异，部分患者急诊手术时间在接诊患者0～3 d内进行，可能会导致研究结论一定程度的偏倚；（3）TnI峰值是患者发病后住院期间采集到的最大值，未能有效地进行连续性监测，可能存在遗漏峰值，以期之后研究中对TnI有趋势分析，增加峰值的准确性；（4）总缺血时间应进行缺血时间段的分段，包括S-to-D时间和D-to-B时间，进一步探索不同缺血时间段对CMD的影响；（5）所有患者caIMR仅测量一次，测量者之间的一致性可能一定程度上对研究结果的准确性造成影响；（6）本文中采用了BMI≥24 kg/m2为超重/肥胖的标准［16，28］，不包含腰围和腰臀比，可能比单独的BMI升高更好地指示内脏脂肪积累和不良代谢特征，未来的研究需要使用不同的定义来评估caIMR与超重/肥胖患者预后之间的关系。

综上所述，超重/肥胖、T n I 峰值是影响STEMI患者PCI术后caIMR的独立危险因素，进而影响远期预后，尤其心力衰竭再住院。国内外针对caIMR的研究尚仍处于起步阶段，需大量的研究进一步证实。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突