针刺调控内源性大麻素系统抗抑郁机制研究进展

杨海永

(陕西中医药大学,陕西 咸阳 712046)

抑郁症是目前临床中最常见的精神障碍性疾病之一,患者主要表现为严重而持久的心境低落、无愉悦感,病情严重患者甚至出现自伤、自杀的行为,严重影响患者身心健康。据WHO调查数据结果显示,全球约有3亿人口患有不同程度的抑郁障碍,患者量呈不断增长趋势,且发病年龄趋于年轻化。针对抑郁症的临床治疗方法多样,然而抑郁障碍诊治难的关键问题在于缺乏诊断标记物,内源性大麻素系统(Endogenous cannabinoid system,ECS)是生物体进化过程中高度保守的内分泌网络,在调控郁郁症的发生发展过程中具有重要作用,是近年抑郁障碍发病机制的研究热点。针刺治疗具有显著的抗抑郁作用,然而针刺抗抑郁作用机制目前仍不明确,研究表明针刺对ECS具有显著的调节作用,因此本研究分析整理针刺调控ECS抗抑郁的相关研究,从ECS调节神经环路、神经递质传递、HPA轴与海马神经元功能等方面分析针刺调控大麻素系统抗抑郁的作用机制,为针刺调控内源性大麻素系统抗抑郁的研究提供新的视角,促进针刺抗抑郁的研究与发展。

1 内源性大麻素系统

生物体内源性大麻素系统主要由大麻素受体与内源性大麻素组成,在调控生物体体内平衡过程中具有重要作用。目前研究发现,大麻素受体主要由两种G蛋白耦联受体组成,分别是大麻素Ⅰ型受体(Cannabinoid receptor type 1,CB1R)和大麻素Ⅱ型受体(Cannabinoid receptor type 2,CB2R)[1]。CB1受体又称中枢型大麻素受体,在生物体内主要分布于中枢及外周神经系统中,位于突触前,可以与抑制性Gi/O蛋白特异性结合,抑制腺苷酸环化酶活性且导致细胞内环腺苷酸表达降低,主要参与记忆、认知及运动的调节活动[2]。CB2受体又称外周型大麻素受体,主要分布于生物体脾脏边缘区、免疫细胞、扁桃体与胸腺等外周区域,CB2受体主要介导中枢神经系统内外细胞因子的释放和免疫细胞的迁移[3]。

内源性大麻素受体配体主要由花生四烯酸(arachidonic acid,AA)的两种衍生物组成,分别是花生四烯酸乙醇胺(Arachidonoylethanolamine,AEA)和 2-花生四烯酰甘油(2-arachidonoylglycerol,2-AG),此两种配体均为膜结合脂质前体合成,可以作用于CB1和CB2受体,但与CB1和CB2受体结合的亲和力不同。AEA主要源自N-花生四烯醇磷脂酰乙醇(NAPE),作用于CB1受体;2-AG主要由二酰甘油脂肪酶(Diacylglycerol Lipase,DAGL)合成,作用于CB2受体[4]。

2 针刺调节内源性大麻素系统抗抑郁作用机制

随着社会压力的增加,社会压力和外界的不良刺激不断影响,抑郁症已逐渐成为危害人类健康的主要疾病之一。目前发现构成情绪调节的神经网络交错复杂,主要的脑区有皮层下边缘结构:大脑边缘区、海马、伏隔核、杏仁核与中缝背核等[5-6],同时与脑区中的5-羟色胺、肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺与谷氨酸等神经递质分泌紊乱有关[7-8]。大麻具有显著调节情绪的作用,内源性大麻素系统在情绪调节中具有核心作用,目前研究表明内源性大麻素系统与抑郁障碍的关系密切相关,是抑郁障碍的主要生物标记物之一[9]。抑制CB1受降低内源性大麻素系统功能将导致抑郁和焦虑行为反应,加重抑郁、恐怖症和极度焦虑的进展和延长持续时间;激活CB1受体增强内源性大麻素系统功能具有显著的抗抑郁和抗焦虑作用[10-11];当敲除小鼠CB1R基因,小鼠会表现出抑郁样行为[12]。内源性大麻素系统调节情绪的机制可能与神经环路假说、神经递质假说、HPA轴假说与海马神经发生假说有关。

2.1 神经环路假说

神经环路是中枢神经系统中不同性质和功能的神经元通过各种复杂连接方式组成的信息传递网络。在中枢神经系统中不同水平构成的神经环路和神经网络通过串联、并联、前馈、反馈、正反馈与负反馈等多种形式发挥生物学作用。研究发现抑郁状态下中枢神经系统会出现明显的神经环路功能紊乱,主要有前额叶皮层、基底外侧杏仁核、伏隔核和海马等脑区的网络连接功能障碍[13-15]。Shen C J等[16]探究大麻素受体调节抑郁样行为与伏隔核-杏仁核胆囊收缩素谷氨酸神经元功能的关系,研究发现,基底外侧杏仁核-伏隔核的谷氨酸神经环路在抑郁症中具有重要作用,大麻素系统在调节该环路中具有重要作用,当激活基底外侧杏仁核-伏隔核的厌恶情绪环路上CB1受体,可抑制厌恶情绪环路的突触传递功能,从而起到抗抑郁作用。Li G等[17]探究重度抑郁患者脑功能网络连接情况,研究结果显示海马静息态fMRI的多尺度神经模型提示抑郁患者前额叶皮层有效连接减少导致背外侧前额叶皮层的活性降低,以及内在抑制减少和上顶叶皮层(SPC)的兴奋增加致杏仁核过度活跃,出现中枢神经系统中前额叶皮层-杏仁核回路的激活失衡,导致抑郁的发生。 此外,研究还发现重度抑郁患者前额叶皮层-海马的神经兴奋降低,而前额叶皮层-丘脑的神经抑制降低,导致海马活性低下和丘脑活性亢进,与抑郁症的发生也具有密切关系。

研究发现,针刺对抑郁症动物模型多条神经环路有显著影响,针刺可以明显改善抑郁状态下相关神经环路的活动水平。Fang J等[18]研究发现,刺激迷走神经能够调节轻度或中度重度抑郁症患者的中枢神经系统中默认模式网络功能连接,调节相关神经环路信息传递。

2.2 神经递质假说

内源性大麻素系统可能通过调节神经递质表达介导抑郁症的发生,临床观察中发现服用CB1受体拮抗剂利莫那班治疗肥胖能够导致患者出现明显的抑郁倾向[19]。应激刺激能够导致海马、下丘脑、纹状体与杏仁核等区域广泛区域的神经递质含量表达降低,诱导动物行为学和神经化学物质发生变化。杨海帆[20]采用不同强度足底电击诱导小鼠产生情绪障碍,进一步通过腹腔、海马CA1区注射CB1受体拮抗剂AM281进行预处理,研究证明小鼠内源性大麻素系统在急性情绪反应发生的调控过程中具有重要作用,内源性大麻素系统可能通过调控海马脑区中GLu、GABA等神经递质的表达调节情绪反应转换。He X等[21]探究姜黄素对塞米诺-固体脂质纳米粒的皮质酮诱导的抑郁模型小鼠的抗抑郁作用机制,研究结果表明HU-211可以促进多巴胺与5-羟色胺的表达,其作用机制可能与CB1密切相关,从而发挥抗抑郁作用,提示CB1可能通过调节多巴胺与5-羟色胺等神经递质表达发挥抗抑郁作用。

针刺对大麻素系统有显著的调节作用,针刺可调节抑郁症动物模型神经递质变化,Li P等[22]研究发现,针刺可显著调节抑郁症模型大鼠肠道微生物和神经递质发挥抗抑郁作用,因此推测针刺抗抑郁作用可能与调节内源性大麻素系统,从而调节神经递质发挥作用。然而,其进一步的机制仍不明确。

2.3 下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)假说

下丘脑-垂体-肾上腺轴(The hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA)是生物体内具有直接作用和反馈互动的复杂集合调节网络,HPA轴主要由下丘脑、脑垂体与肾上腺组成,是神经内分泌系统的核心结构,在调控应激反应中具有重要作用。研究发现,HPA轴活动过度是导致抑郁症发病的主要原因之一[23],大麻素系统能够调节HPA轴[24]。Steiner MA等[25]探究大麻素系统在抗抑郁中的作用机制研究发现,选择性CB1拮抗剂SR141716可使C57BL/6N小鼠出现抑郁样行为,在CB1缺乏的小鼠中,急性的昔帕明治疗不能体现出抗抑郁样作用,在用SR141716预处理的C57BL/6N小鼠中,抗抑郁药样的行为去西帕明作用是完整的,这表明CB1缺陷小鼠存在潜在的发育缺陷,结果提示大麻素系统发挥抗抑郁作用可能与HPA轴活性有关,CB1受体激活可以对HPA轴负向调节作用。进一步研究发现,前额叶皮层、杏仁核及海马之间的相互联络共同调节情绪记忆及焦虑相关行为等情绪障碍性疾病,内源性大麻素系统在维持生物体体内稳态中具有重要作用[26]。因此,推测大麻素系统通过调控HPA轴活动水平调控情绪相关疾病的发生与发展。

针刺对抑郁动物模型HPA轴活动有显著影响,研究发现,HPA轴功能失调会导致焦虑抑郁相关症状的发生,针刺干预可以抑制HPA活性,从而改善抑郁样行为[27]。大麻素系统CB1能够调节HPA轴活性,抑制HPA轴关键因子表达,因此针刺可能通过调节大麻素系统中CB1表达,调节HPA轴活性,从而改善抑郁症。

2.4 海马神经元发生假说

海马体位于大脑皮层之下,是大脑边缘系统的重要组成部分,边缘系统是构成生物体情绪反应的神经基础,研究发现抑郁状态下小鼠海马突触可塑性发生明显改变,内源性大麻素系统可以促进海马组织中神经生长因子的表达及海马神经元重塑,外源性的大麻素受体激动剂能够诱导脑源性神经生长因子表达水平增加及促进海马神经元的新生[28]。临床观察发现,抑郁症患者海马体积出现明显萎缩,某些抗抑郁药物可能通过改变海马体的可塑性发挥抗抑郁作用[29]。因此推测,大麻素系统可能通过调节海马神经发生发挥抗抑郁作用。薛姗姗等[30]探究氟西汀对CUS大鼠抑郁样行为及海马内源性大麻素相关基因表达的调节作用,研究结果显示,氟西汀发挥抗抑郁作用与调节CUS大鼠海马内源性大麻素相关基因的表达密切相关。

研究发现,海马结构及功能与抑郁症的发生有着密切联系,针刺干预可以显著调节海马组织结构及功能[31]。内源性大麻素系统对抑郁症动物模型海马结构和功能具有调控作用,因此推测针刺可能调控大麻素系统调节海马结构和功能从而发挥抗抑郁作用。

3 针刺抗抑郁与调控内源性大麻素的关系

针刺作为中医学的瑰宝,在中华民族防治疾病中具有重要地位,临床观察发现针刺具有显著的抗抑郁作用,且针刺抗抑郁治疗在临床中广泛地应用,得到了国际上的认可[32]。Lu H等[33]研究针刺治疗卒中后抑郁的临床疗效及机制,研究表明针刺治疗可以显著改善卒中后抑郁患者的抑郁状态和程度。Liu J等[34]探究针刺治疗对女性抑郁的作用,研究结果显示,针刺治疗具有显著的抗抑郁作用。Tian C B[35]探究针刺至阴穴(BL67)对产后抑郁患者的影响,研究结果显示,针刺治疗可以缓解产后抑郁患者的抑郁程度。

研究发现针刺对内源性大麻素有显著的调节作用,刘娟等[36]探究电针对慢性应激抑郁模型大鼠脑组织中大麻素受体CB1的影响,研究结果显示,电针治疗可以显著促进抑郁大鼠脑组织中CB1表达,改善抑郁大鼠的抑郁状态,提示电针治疗具有明显的抗抑郁作用,电针抗抑郁的作用机制可能与调节大鼠脑组织中内源性大麻素受体CB1密切相关。童秋瑜等[37]探究电针对于焦虑大鼠模型HPA功能水平变化的影响,研究结果表明,电针治疗可以有效缓解单次延长应激法大鼠的焦虑,电针抗焦虑作用可能与调控CB1受体、下调HPA轴相关。Xue F等[38]研究电针的早期干预通过增强海马内源性大麻素信号传导来预防大鼠PTSD样行为,研究结果显示,2/15 Hz 1 mA电刺激可提高抑郁大鼠海马中DAGLα和CB1R的表达,改善PTSD样行为,结果提示早期EA干预预防PTSD可能与DAGLα和CB1R的激活相关。

4 小结

综上所述,抑郁症已然成为危害人类健康的重要疾病之一,针刺作为中医学的瑰宝,在防治抑郁症疾病中发挥了重要作用。虽然目前研究发现针刺抗抑郁作用与改变内源性大麻素系统信号通路密切相关,针刺主要通过调控内源性大麻素系统,从而调节神经环路、神经递质传递、HPA轴与海马神经元功能等方面发挥抗抑郁作用。然而,针刺防治抑郁症作用机制复杂,针刺调控大麻素系统抗抑郁的作用机制仍处于起步阶段,例如针刺对于大麻素系统的激发作用,大麻素系统如何影响各神经环路信息传递、神经环路之间相互作用以及HPA轴之间信息传递。另外,近年来抑郁症发病神经环路机制在抑郁症研究中占主导地位,关于针刺抗抑郁的神经环路假说是相关科研工作者关注的热点问题,是未来关于针刺抗抑郁的重点研究方向。