慢性子宫内膜炎对生殖结局影响的研究进展

吕雪梅，刘锦云，董云玲

青岛大学附属山东省妇幼保健院 国家卫生健康委生育调控技术重点实验室，济南250014

慢性子宫内膜炎（CE）是一种轻微的、持续的子宫内膜的局部炎症状况［1］，可贯穿于月经周期的不同阶段，由感染因素或非感染因素引起，也可能是急性子宫内膜炎后的一种陈旧性炎症状态。CE特征为水肿、基质细胞密度增加、上皮细胞和间质成纤维细胞之间的分化，以及间质中存在浆细胞浸润。这些变化可影响子宫内膜的容受性。有报道显示，一般人群中CE患病率为10%~11%［2］。近年来自不同研究机构的研究表明，CE会影响自然受孕和辅助生殖技术（ART）的生殖结局，导致不孕、辅助生殖技术助孕失败、流产和其他产科并发症。现就CE对妊娠结局影响的研究进展综述如下。

1 CE的病因及病理生理改变

CE病因复杂，可能由于感染因素的存在或继发于急性子宫内膜炎，也可能由于异物或子宫内膜结构病理的存在所致，如宫内节育器（IUD）、黏膜下肌瘤、息肉、妊娠残留产物、不完全流产等。最常见的感染源是泌尿生殖系统常见的细菌，如链球菌（27%）、大肠杆菌（11%）、粪肠球菌（14%）和解脲支原体（11%）［3］。引起CE与急性子宫内膜炎的微生物不同，沙眼衣原体仅占2.7%，淋病奈瑟菌在CE中几乎无法检测到［4］。虽然有报道称单纯疱疹病毒和巨细胞病毒可引起子宫内膜炎，但病毒感染和发生CE之间的关系仍不清楚。目前，认为“子宫不是一个无菌腔，微生物的存在并不等于炎症”［5］。

CE改变了子宫内膜中免疫细胞、上皮细胞和基质细胞以及细胞因子的分布及功能。在正常子宫内膜组织中很少发现带有抗体的B淋巴细胞和浆细胞，而在CE患者中，大量的B细胞淋巴细胞存在于子宫内膜基底层、腺上皮以及腺腔内。细菌分泌的脂多糖可显著诱导子宫微血管内皮细胞表面选择素E表达、CXCL13分泌和子宫内膜上皮细胞CXCL1分泌。提示可能由细菌感染引起的局部微环境异常在慢性子宫内膜炎循环B细胞选择性外渗中发挥作用。CE的主要问题是微生物与子宫内膜免疫之间的相互作用，而不仅仅是子宫内膜内微生物的存在。在子宫内膜的微环境中，革兰阴性细菌可引起异常免疫反应，使血液循环中的B淋巴细胞迁移到子宫内膜基质部位。子宫内膜的基质细胞表达多种免疫球蛋白，这些抗体过度表达可能影响胚胎的种植，影响临床妊娠结局。

2 CE对生殖结局的影响

2.1 CE可导致不孕及复发性流产 胚胎发育与子宫内膜脱膜化同步是成功妊娠必不可少的前提条件。胚泡植入（着床）是一个涉及炎症介质如白细胞、细胞因子、趋化因子和其他子宫内膜因子的复杂生理过程。CE的存在会改变子宫内膜的微环境及容受性［6］，对胚胎植入产生不利作用，成为女性不孕的原因之一。CE患者子宫内膜基质细胞在蜕膜化过程中分泌IGFBP1蛋白，IGFBP1表达的增加和IGF1表达的减少可能会对胚胎植入和胚胎发育产生不利影响。研究表明，上皮细胞和基质细胞产生的IL11减少可能导致滋养层侵袭的失调，从而导致不孕。研究发现，约1/3的不孕患者子宫内膜雌激素受体、上皮细胞和间质细胞增殖状态的标志等高表达，与CE相关，而这些增殖表型的变化，影响子宫内膜的蜕膜化［7］。慢性子宫内膜炎患者子宫内膜常发生上皮-间质转化，进而影响胚胎种植［8］。另外，CE还改变了月经周期中排卵期和黄体中期子宫收缩的模式进而影响受精［9］。生理状态下，在月经期及增生期子宫由宫底部至宫颈顺行收缩，促进经血和碎片的排出；随后是排卵前期和黄体期，以从子宫颈到宫底逆行收缩为主，有利于精子迁移至输卵管。而CE则使输卵管逆行性收缩的发生率要低3.3倍。这种由CE引起的蠕动改变至少会部分损害生育力，同时可能导致如盆腔疼痛和痛经等症状。近期研究还发现，CE与子宫内膜异位症的关系密切，从而可导致不孕。

2.2 CE可导致体外受精后反复种植失败（RIF） 辅助生殖技术取得了包括优化促排卵方案、改进培养技术、优化胚胎选择标准以及囊胚培养、玻璃化冷冻等技术的进展，使患者妊娠率有了显著提高。尽管如此，仍存在诸如反复种植失败、复发性流产等难题。近年来，子宫内膜因素越来越受到关注。CE与体外受精反复种植失败有一定的相关性，目前较多的研究集中于慢性子宫内膜炎患者妊娠率提高方面。BOUET等［10］报告了一项包括46例女性反复种植失败（RIF）女性的前瞻性观察性研究，排除了宫腔异常、黏膜下肌瘤或超过5 mm的子宫内膜息肉、活检前1个月内使用抗生素治疗的患者或不明原因阴道出血的患者，分别在周期的第6～12天进行宫腔镜检查和子宫内膜活检。免疫组织化以10个高倍视野（400倍）中出现5个或5个以上的浆细胞作为阳性标准为证实CE的诊断。发现CE的患病率为14%，宫腔镜检查标准与组织学证实的相关性为80%。EL-TOUKHY等［11］研究发现，对于反复胚胎种植失败、超声检查正常的患者，在进入IVF周期前应用宫腔镜检查并未提高活产率。亦有另一项研究发现，规范治疗后，再进行胚胎移植，可以一定程度改善患者的妊娠结局［13］。

2.3 CE可导致反复妊娠丢失（RPL） 根据欧洲人类生殖与胚胎协会（ESHRE）的定义，RPL被定义为2次或2次以上非连续发生的20周以内的妊娠丢失，这也符合美国生殖医学协会的定义（ASRM）指南。异常子宫内膜微环境导致的CE淋巴细胞群异常模式与RPL有关。CICINELL等［12］对360例40岁以下、孕20周前发生3次或3次以上流产的女性进行回顾性研究，排除严重男性因素、子宫内膜异位症、子宫异常、代谢或激素改变、抗磷脂综合征和血栓前状态患者并在卵泡期行宫腔镜检查，经宫腔镜诊断为CE的患者于下周期检查时进行子宫内膜活检。他们发现宫腔镜下有CE征的患者占57.8%，其中91.3%经组织学证实，68%细胞培养阳性，经过适当的抗生素治疗能显著改善生殖结局。KITAYA等［13］报道了58例RPL妇女，通过免疫组化等检测到有9.3%的患者存在CE。另有研究报告指出，142例3次或3次以上自然流产的妇女中有42.9%的人患有CE［14］。另一项研究在排除了其他原因导致流产后，对107例20周前有2或2次以上流产的妇女的子宫内膜进行活检并用HE染色和CD138分析，将存在1~5个浆细胞作为诊断CE的条件［15］。使用以上标准，CE的患病率从13%到56%不等。且还发现，未经CE治疗的孕妇有更高的流产率。

3 CE治疗对生殖结局的影响

3.1 抗生素治疗对妊娠结局影响 尽管抗生素治疗的效果仍存有争议，但越来越多的研究证实其积极作用。多西环素（强力霉素）是一种广谱抗生素，被纳入CE治疗方案。KITAYA［16］等研究中报道了92.3%的CE伴RIF患者通过多西环素方案得到治愈，35例未治愈患者采用氧氟沙星（400 mg/d，14 d）和甲硝唑（500 mg/d，14 d）联合治疗，治愈其余8例，累计总体治愈率为99.1%。CICINELLI等［17］研究发现CE对子宫内膜容受性有负面影响，可能是造成RIF的原因之一，适当的抗生素治疗能显著改善生殖结局。2018年CICINELLI等［18］发现在不明原因不孕症患者当中，CE患者经规范抗生素治疗后，其治愈率为82.3%。在自然受孕情况下，与使用抗生素治疗无效的CE患者以及未诊断为CE患者相比，抗生素治疗后治愈的CE患者临床妊娠率和活产率均高于前两者，提示CE的诊断和治疗可提高患者自然妊娠率。

3.2 其他治疗对妊娠结局的影响 研究发现，地屈孕酮联合抗生素治疗CE比单独使用抗生素更有效［19］。研究发现，单用强力霉素治疗CE的治愈率为74.3%［20］。联合使用地屈孕酮后，CE治愈率提高到85.2%。多因素分析证实地屈孕酮是提高抗生素治疗治愈率的有利因素（OR=2.10，P< 0.05）。地屈孕酮有益作用的潜在机制目前尚不清楚。一种可能的解释是使用地屈孕酮可清除子宫内膜浅层的浆细胞和致病菌，与抗生素协同作用减轻CE的严重程度。此外，地屈孕酮可改善子宫内膜的局部免疫状态并在子宫内膜细胞凋亡中起作用。多因素分析证实，CE治愈率不受年龄、体质量指数、子宫内膜息肉数量、雌激素受体状态和孕酮受体状态的影响，而地屈孕酮和子宫内膜搔刮联合抗生素治疗是提高CE治愈率的有利因素。

宫腔灌注治疗CE在临床也有一定应用，其直接将药物注入子宫，通过宫腔局部吸收与作用，规避长疗程口服抗生素的弊端，具有达到局部更高浓度但全身影响最小和成本更低的优点。常用药物包括集落刺激因子、富血小板血浆、生长激素和抗生素等。有研究选取了298 例 RIF患者，其中109例被诊断为CE，CE患者经宫腔灌注抗生素及地塞米松治疗后治愈率为77.98%，CE治愈患者IVF-ET活产率、种植率及临床妊娠率均高于CE未治愈患者和非CE患者。表明宫腔灌注抗生素及地塞米松对CE患者有一定疗效且可改善CE 患者的妊娠结局［21］。

综上所述，CE与不孕及复发性流产、辅助生殖技术助孕反复种植失败、反复妊娠丢失等不良生殖结局密切相关。CE在不同程度上改变了子宫内膜的微环境，促进子宫内膜免疫活性细胞群的改变，影响在妊娠早期局部免疫反应中发挥关键作用的炎症细胞因子的产生，从而影响胚胎的植入。此外，CE对正常子宫内膜脱膜化有负面影响，促进细胞增殖，减少细胞凋亡，改变性激素受体的表达，从而影响子宫内膜的容受性。对于CE的治疗尽管仍存争议，但多项研究发现，CE经有效的抗生素治疗可一定程度提高种植率并降低流产率从而改善生殖结局。宫腔灌注及调节子宫微生物群亦是很有前景的研究和应用领域。