影像组学在肝细胞癌图像分割、鉴别诊断和预后评估中的应用进展

李寅乔，张娟，贾宁阳

1 上海理工大学健康科学与工程学院，上海200093；2 海军军医大学第三附属医院放射科

肝细胞癌（HCC）是原发性肝癌中发病率最高的恶性肿瘤，是全球癌症相关死亡的第四大病因［1-2］。在过去的几十年中，超声波、电子计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）、正电子发射计算机型计算机断层成像（PET）等医学影像技术对肝细胞癌的早期筛查、诊断和治疗反应评估起到了重要的作用［3］。根据肝脏影像报告和数据系统（LI-RADS），典型的HCC的特征包括血供过多和独特的洗脱方式，即在增强CT或MRI中“快进快出”的成像方式［4］。但LIRADS标准识别HCC的灵敏度仅为86%，特异性为85%。通过影像图像得到的诊断和治疗反应结果受多种因素的影响，仅凭医生视觉来精准识别和分析肝脏医学影像图像中的信息并不太容易。人工智能可以自动识别复杂的图像信息，并可以对图像信息进行定量评估；可以帮助医生更准确地进行影像学诊断，大大减轻医生的工作量。影像组学是医学影像领域中常用的方法，包括传统的机器学习算法和深度学习算法。影像组学通过计算机的算法可以对医学图像进一步深度挖掘。首先对影像检查图像进行分割，从勾画的感兴趣区域中提取高通量特征，将有意义的或与任务相关的特征通过计算机程序量化后再进一步分析和建立模型。这些特征可以更好地从多维度、深层次描述病灶的生物信息，如病灶大小、密度、形状、纹理特征等［5］。传统机器学习算法模型主要有支持向量机（SVM）、决策树、随机森林、贝叶斯算法、K-近邻（K-NN）等，深度学习算法模型主要有神经卷积网络、残差网络、级联网络等。现就影像组学在肝细胞癌图像分割、鉴别诊断和预后方面的研究进展总结如下。

1 影像组学在肝细胞癌图像分割中的应用

分割任务是将感兴趣区的器官或结构在图像中标识出来。目前，虽然专家手动分割仍被认为是判定器官或结构有无异常的金标准，但这一任务非常耗时，而且对阅片人员的专业水平和应用软件技能没有统一的标准，从而导致判定的正确性存在局限。人工智能全自动分割则优越性明显，先进的计算机技术可以减少人为误差，提高诊断效率和检测方法的标准化水平。在最近的研究中，影像组学通过计算机算法对医学图像的处理更偏向于深度学习，尤其是神经卷积网络在解决计算机视觉任务时优于以前的传统方法［6］。

1.1 影像组学与肝细胞癌CT图像分割 目前，自动分割技术已广泛应用于肝细胞癌CT图像。OUHMICH等［7］使用基于U-Net架构的级联神经卷积网络对健康和癌变的肝组织进行分割，以区分正常的肝实质组织、活动性肝癌和坏死的肿瘤组织。内部数据库验证显示，同时处理所有任务多个级联网络比单个网络具有更高的预测精度。通过CT门静脉期图像仅可以区分正常组织和肿瘤组织，多期图像结合可以进一步区分活动性和坏死的肿瘤组织，多期图像结合的级联网络分割肝实质、坏死组织和肿瘤组织的Dice系数分别为90.5% 、75.8% 和59.6%。同时，WARDHAN等［8］利用神经卷积网络，在伪三维模型内进行评估，通过调整参数配置（如图像叠层数、图像对比度、网络层数）来提高神经网络在肝脏和肿瘤自动分割中的性能。

1.2 影像组学与肝细胞癌MRI图像分割 目前，大多数肝脏自动分割集中在CT图像。近年来，HANSCH等［9］提出采用3D U-Net架构网络在增强MRI图像上进行自动分割训练，显示对于病灶的检出，动态增强MRI比动态增强CT具有更高的灵敏度。与2D架构相比，3D架构提高了分割性能，3D、2D平均Dice系数分别为70%、65%。此项研究表明，基于增强MRI深度学习模型正确检测到的肝脏病变可以被自动分割，且准确率较高。

2 影像组学在肝细胞癌鉴别诊断中的应用

HCC的主要影像学表现为“快进快出”，即在增强CT或MRI扫描中动脉期明显强化且静脉期或者延迟期的密度或信号明显下降。对于血供较多良性肿瘤的诊断还需进一步与恶性病变相鉴别，但最终还是以病理活检诊断为金标准。病理活检不但存在有创性的缺点，也易造成癌细胞扩散的危险，因此基于影像组学的计算机辅助诊断越来越受临床医生的关注。

2.1 影像组学基于超声图像的HCC鉴别诊断 超声检查是肝脏病变筛查的首选方法，检测快速且价格相对便宜。BHARTI等［10］提出了一种基于CNN的集成学习模型，将一组精选的纹理特征（包括肝脏表面回声纹理和高阶特征灰度差异矩阵、灰度共生矩阵）作为输入层，通过集成分类学习模型辨别四种类型的肝脏超声图像，即正常肝脏、慢性肝病、肝硬化和HCC。此集成分类学习模型是集合了K-NN 、SVM和随机森林等机器学习模型，其诊断准确率达到96.6%，优于任意单一的分类模型。

2.2 影像组学基于CT图像的HCC鉴别诊断 相比超声检查，CT检查可进一步明确肝脏结节病变。YASAKA等［11］回顾性研究了肝脏肿块CT平扫期、动脉期、延迟期共3个时期的图像，基于神经卷积网络模型（由6个卷积层、3个最大池化层和3个完全连接的层组成）将肝脏肿块分为5类。即A类：典型肝细胞癌；B类：典型肝细胞癌以外的恶性肿瘤；C类：不确定性肿块；D类：血管瘤；E类：囊肿。使用55 536个图像进行训练，区分类别A～B和C～E的受试者工作特征曲线下面积的中位数为0.92，对肝脏肿块鉴别诊断的中位准确率为84%，其准确率优于同期两位放射医师的诊断（72.2%和65.6%）。NAYAK等［12］设计了一个计算机辅助诊断系统，基于肝脏三维半自动分割方法采用多时期CT图像建立了SVM模型辨别诊断肝硬化和肝细胞癌，其准确率分别为86%和81%。随后，MOKRANE等［13］研究了一种深度学习模型，辨别肝结节是否为肝细胞癌以及对比增强对特征提取的影响。该研究回顾性分析了178例肝硬化和肝结节患者，经病理活检证实77%为肝细胞癌。在三期增强CT中每一期勾画结节并提取了12组定量影像学特征，构建了多种学习模型（SVM、K-NN、随机森林），每个特征包括单期扫描的特征或双期扫描之间图像的变化，将肝结节分类为肝癌型或非肝癌型。最终模型的曲线下面积为0.66、敏感性为0.70、特异性为0.54，且特征提取不受对比度增强的影响。

2.3 影像组学基于MRI图像的HCC鉴别诊断 与CT相比，MRI可以更全面评估肝脏病变并提高鉴别检出率。HAMM等［14］将神经卷积网络与MRI图像结合设计了由3个卷积层、2个最大池层和2个完全连接层组成的神经卷积网络模型辨别肝细胞癌病灶，并与2位经过委员会认证的放射科医师辨别病灶的准确性进行比较。结果显示，模型的准确率为92%、敏感性为92%、特异性为98%；2位放射科医生辨别病灶的平均准确率82.5%，敏感性为82.5%、特异性为96.5%。基于平扫、增强的MRI图像和临床数据开发了一种神经卷积网络，其分辨恶性肿瘤能力能够达到与三位有经验的放射科医师相当的水平。与单独的影像特征相比，临床数据和危险因素的纳入，大大提高了肝癌、转移性肿瘤和其他原发性恶性肿瘤诊断及分类的总体准确性。

3 影像组学在肝细胞癌预后评估中的应用

手术切除、肝脏移植治疗和射频消融被认为是治疗早期肝癌的有效方法。手术切除是单发肿瘤患者保留肝功能的黄金标准，肝脏移植是针对功能较差的早期肝癌患者的最佳选择［15］。采用某种手段治疗肝细胞癌前准确预测患者临床疗效及其预后十分重要，这样可以减少对患者的伤害、避免不必要的干预，同时对选择最佳治疗方案和降低医疗费用也大有裨益。

3.1 影像组学对手术切除HCC患者的预后评估 在众多治疗方案中，手术切除术仍是HCC的首选治疗方案。一项多中心研究基于CT图像分析，建立影像组学模型来预测肝癌切除的术后复发率。从病灶及其周围组织选择和提取训练特征，设计了两种基于机器学习算法的影像组学模型。第1种是术前模型，基于影像组学特征和手术前可用的参数（如血清AFP、白蛋白水平、胆红素分级、肝硬化程度），第2种是术后模型，包括术前模型中的数据和病理结果（如合并卫星结节）。与其他非影像组学的肿瘤模型和当前广泛使用的分期系统相比，两种模型均显示出更高的预后预测性能。此外，这些模型还提供了3个不同复发风险模式以及复发风险因素，可能影响手术策略和药物疗法的使用。ZHANG等［16］基于术前增强MRI图像，使用肝胆特异性对比剂建立MRI影像组学模型以预测手术切除HCC患者的总生存率。对肿瘤及其周围组织和非肿瘤实质进行定量分析，获得了3个不同感兴趣区域（肿瘤、病灶周围和非肿瘤实质）的3个影像组学评分；将3个不同感兴趣区域影像组学评分与临床、影像学预测因子结合，其综合评分C指数为0.84，为手术治疗预后判定提供了性能最佳的最终模型。

3.2 影像组学对经导管动脉栓塞化疗术（TACE）治疗HCC患者的预后评估 TACE为中期HCC不可切除肿瘤患者的治疗方法之一，然而局部HCC对该治疗方法的反应是多变的，不必要的TACE程序可能导致不良反应发生，因此预测TACE术后反应对制定治疗方案是非常有帮助的。PENG等［17］使用来自三个不同中心的总计789例患者的CT图像训练残差卷积神经网络（ResNet50）来预测TACE术后的反应。该模型对于完全缓解、部分缓解、疾病稳定和疾病进展预测的ROC曲线下面积分别为0.97、0.96、0.95和0.96，在验证集中也表现出较高的性能。在另一项研究（TACE前肿瘤信号强度）中，基线MRI和临床特征的组合用于训练两个机器学习模型（逻辑回归和随机森林），以将患者分类为TACE应答者或无应答者，最佳总体准确度为78%（灵敏度为62.5%，特异度为82.1%，阳性预测值为50%，阴性预测值为88.5%）。影像组学模型不仅可以预测治疗后的反应，还可以预测治疗后的生存期，帮助临床医生选择最优治疗方案。PARK等［18］收集750例接受TACE治疗的单个小HCC患者术前CT/MRI图像，结合3个影像组学特征（肿瘤边缘、肿瘤位置、增强模式）和2个临床变量（年龄、血清白蛋白水平）建立预测模型，回顾性研究接受TACE治疗的孤立小HCC患者的生存情况。结果显示，该模型预测为低风险、中风险和高风险组在验证集中的中位总生存期分别为 137.5个月、76.1个月和 44.0个月，验证集的总生存期、局部肿瘤无进展生存期和无进展生存期预测模型的时间依赖性ROC曲线显示了可以接受的曲线下面积。

3.3 影像组学对射频消融治疗HCC患者的预后评估 射频消融术是小肝癌（直径<3 cm）常用的治疗方法，是在超声或CT等引导下，使高频针刺入肝脏肿瘤，其具有创口小、并发症少、操作简单、费用低等优势。有学者回顾性研究了132例接受射频消融的HCC患者，选取20个影像特征和4个临床特征分别建立影像组学模型、临床模型和联合模型，基于增强MRI图像建立影像组学模型预测HCC患者射频消融术后的复发情况，结果显示联合模型效果最优。通过提取治疗前MRI图像的纹理特征，从动脉期和平衡期提取107个一阶特征和二阶特征，可预测HCC患者对射频消融治疗的反应。显示依赖性不均一化和依赖方差辨别性能最高，且该研究有助于识别对射频消融治疗有完全缓解的HCC患者。

3.4 影像组学对放射治疗HCC患者的预后评估 放射治疗是利用同位素α、β、γ射线和各类X射线治疗机或加速器产生的放射线治疗肿瘤的一种方法。立体定向体外放射治疗是一种新兴的治疗方式，对HCC具有良好的效果［19］。有学者回顾性收集137例非远处转移性巴塞罗那临床肝癌C期患者，从治疗前CT图像选取7个重要影像组学特征构建影像组学模型，建立了基于CT图像的影像组学模型来预测接受立体定向体外放射治疗的HCC患者总生存期。结果显示临床特征和影像组学特征相结合的联合模型优于任何一个单一模型，治疗后6、12 和 18 个月的生存预测ROC曲线下面积分别为0.76、0.79、0.84。

3.5 影像组学对靶向和免疫治疗HCC患者的预后评估 由于肝癌前期症状隐匿，大多数患者首次确诊为晚期，易出现其他组织转移现象，不能依靠肝脏移植、肝脏切除术、TACE术等治疗方法，靶向治疗和免疫治疗已成为研究热点。靶向治疗时直接抑制肿瘤细胞的增值和新生血管的生长，其中索拉非尼、伦伐替尼、多纳非尼已获批应用于临床治疗。除此之外，肿瘤的免疫逃逸也是HCC发生、发展的另一个重要因素。免疫治疗则是激活免疫系统，利用免疫检查点抑制剂治疗晚期HCC，如纳武利尤单抗、卡瑞利珠单抗、帕博利珠单抗。LIAO等［20］基于增强CT图像的影像组学模型预测磷脂酰肌醇3激酶信号通路的体细胞突变，此信号是调节HCC侵袭性的关键因素之一，且基因组改变与索拉非尼反应相关。该研究纳入132例HCC患者采用二代测序技术分析基因突变类型及信号通路的改变，还从瘤内及瘤周提取影像组学特征进行分析。结果表明基于CT的影像组学模型可以描述HCC中磷脂酰肌醇3激酶信号通路的改变，并有助于确定是否应用索拉非尼治疗。除此之外，WANG等［21］应用MRI图像的T1WI、T2WI、DWI、动脉期、静脉期、延迟期和肝胆期建立细胞角蛋白19表达的预测模型，分析227例HCC患者的术前多序列MRI图像，从中提取647个影像组学特征，最终动脉期和肝胆期结合效果最佳，训练集和测试集的ROC曲线下面积分别为0.951和0.822，显示影像组学模型对HCC肿瘤区域角蛋白19表达具有良好的预测能力。

近年来，人工智能和影像组学在肝细胞癌显像中的应用呈现指数增长，但在临床应用还有一些限制，例如图像采集参数、分段方法、研究的可重复性和可比性均缺乏统一的标准。此外，这一领域的大多数研究都是回顾性设计，导致了患者群体中有潜在的选择偏差。但是，人工智能尤其是深度学习在肝脏成像任务中还是极有前途的辅助手段，在最初的检测和评估肝脏病变、临床治疗和预测肝脏治疗反应方面潜力巨大，人工智能辅助医疗服务将是未来医疗发展的大趋势。