安络化纤丸联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎的疗效

苗 亮,曹立华,李 颖,赵培利,刘 坤,刘加群

1.秦皇岛市第三医院感染科,秦皇岛 066000;2.秦皇岛市第三医院儿科,秦皇岛 066000;3.秦皇岛市第三医院科教科,秦皇岛 066000;4.秦皇岛市第三医院中西医肝病科,秦皇岛 066000;5.秦皇岛市第三医院医务科,秦皇岛 066000

恩替卡韦是治疗慢性乙型肝炎的常用抗病毒药物,有助于缓解慢性乙型肝炎疾病进展[1-2]。慢性乙型肝炎在中医学中归属于“黄疸”及“痞满”等范畴,由气郁而致血瘀,瘀热互结乃致发病,故治疗以调养肝脾、清化瘀毒为主要原则[3]。安络化纤丸由生地黄、郁金及牛黄等组成,具有软坚散结、健脾养肝等功效[4]。本研究选取219例慢性乙型肝炎患者进行随机对照研究,旨在为临床治疗慢性乙型肝炎奠定理论基础。

1 一般资料

选取219例慢性乙型肝炎患者,根据治疗方式分为对照组(77例)和观察组(142例)。其中对照组男、女分别为51、26例;年龄为24～62岁,平均(46.87±9.54) 岁;病程为4～12年,平均(9.97±2.89) 年;Child-Pugh分级[5]A级、B级分别67、10例。观察组男、女分别为94、48例;年龄为25～62岁,平均(47.06±9.61) 岁;病程为5～12年,平均(10.02±2.91)年;Child-Pugh分级A级、B级分别124、18例。2组一般资料比较差异无统计学意义,具有可比性(P>0.05)。

纳入标准:西医和中医诊断分别符合《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》[6]中关于慢性乙型肝炎的相关诊断标准及《临床疾病诊疗指南》[7]中关于“黄疸”及“痞满”的相关诊断标准者。主症:肝区刺痛或胀痛,纳差,腹胀,口苦口干;次症:恶心呕吐或欲吐,面目皮肤黄染发黄,乏力,小便黄,大便不调;舌苔脉象:苔黄腻,舌暗有瘀点,脉弦数;明确乙型肝炎病毒感染史者;不同程度肝功能损伤者;对本研究内容知情同意,并签署相关文件者等。

排除标准:对恩替卡韦、安络化纤丸等本研究中使用的药物不耐受或有变态反应者;合并肝癌、胃癌等恶性肿瘤者;合并内分泌疾病、免疫系统疾病和血液系统疾病者;血吸虫、胆源性、丙型肝炎和酗酒者;妊娠期或哺乳期女性等。

脱落标准:主动撤回知情同意书者。

剔除标准:发生严重不良事件者。

本研究试验设计经秦皇岛市第三医院医学研究伦理委员会审核并批准。

2 方法

2.1 治疗方法

对照组患者口服恩替卡韦胶囊(福建广生堂药业股份有限公司,规格为0.5 mg),每次0.5 mg,每日1次。观察组在对照组治疗的基础上口服安络化纤丸(森隆药业有限公司,规格为6 g),每次6 g,每日2次。2组均持续治疗18个月,随访5年。

2.2 观察指标

2.2.1临床疗效 治疗18个月后,参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[8]评估2组临床疗效,其中患者肝区刺痛或胀痛、纳差、腹胀和口苦口干等症状未明显改善,甚至更为严重,症状积分降低<30%为无效;患者肝区刺痛或胀痛、纳差、腹胀及口苦口干等症状有好转,30%≤症状积分降低<70%为有效;患者肝区刺痛或胀痛、纳差、腹胀及口苦口干等症状有明显改善,70%≤症状积分降低≤95%为显效;患者肝区刺痛或胀痛、纳差、腹胀及口苦口干等症状基本消失或全部消失,症状积分降低>95%为痊愈。总有效率=[(痊愈例数+显效例数+有效例数)/总例数]×100%

2.2.2肝脏硬度值及影像学指标 于治疗前、治疗18个月后,用Fibroscan 502型分析仪(法国Echosens公司)检测患者肝脏硬度值,用全身应用彩色超声诊断系统(美国飞利浦,EPIQTPLUS)检测门静脉内径、脾静脉内径、脾脏厚度、脾脏长度及门静脉血流速度。

2.2.3肝功能指标 于治疗前、治疗18个月后,抽取2组患者空腹静脉血3 mL,以3 500 r·min-1离心10 min,用全自动生化分析仪(日立LAboSPECT-008AS)检测血清白蛋白(albumin,Alb)、谷氨酸氨基转移酶(gluten grass transaminase,AST)、总胆红素(total bilirubin,TBil)、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)及甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)水平。

2.2.4肝纤维化指标 于治疗前、治疗18个月后,用Autolumo A2000全自动化学发光测定仪(郑州安图生物工程股份有限公司)检测血清层黏连蛋白(laminin,LN)、透明质酸(hyaluronic acid,HA)、Ⅳ型胶原(type Ⅳ collagen,Ⅳ-C)及Ⅲ型胶原N端肽(type Ⅲ collagenN-terminal peptide,PC-Ⅲ)水平。

2.2.5病毒载量、ALT复常率及肝纤维化改善率 于治疗前、治疗18个月后,用实时荧光定量PCR仪(SLAN-96s real-time pcr system)检测乙肝病毒脱氧核糖核酸(hepatitis B virus deoxyribonucleic acid,HBV DNA)载量,用慢性肝病问卷量表(chronic li-ver disease questionnaire,CLDQ)[9]评估患者的生活质量,总分为29～203分,得分与患者的生活质量呈正比。统计治疗18个月后的ALT复常率,ALT复常率=(ALT复常例数/总例数)×100%,其中血清ALT水平<40 U·L-1时为正常。随访5年后,用Ishak炎症评分[10]评估肝纤维化改善率,其中治疗后纤维化评分下降1分及以上为改善,

2.3 统计学方法

3 结果

3.1 2组临床疗效的比较

治疗18个月后,观察组的总有效率为92.96%,高于对照组的72.73%(P<0.05)。见表1。

表1 2组临床疗效的比较

3.2 2组肝脏硬度值及影像学指标的比较

与治疗前比较,治疗18个月后,观察组肝脏硬度值、门静脉内径、脾静脉内径、脾脏厚度及脾脏长度均降低,且与对照组比较,观察组更低;2组门静脉血流速度均升高,且与对照组比较,观察组更高(P<0.05)。见表2。

表2 2组肝脏硬度值及影像学指标的比较

3.3 2组肝功能的比较

治疗18个月后,2组血清AST、ALT、TBil及AFP水平均低于治疗前,且与对照组比较,观察组更低;观察组血清Alb水平高于治疗前,且与对照组比较,观察组更高(P<0.05)。见表3。

表3 2组肝功能的比较

3.4 2组肝纤维化指标的比较

治疗18个月后,2组血清LN、HA、Ⅳ-C及PC-Ⅲ水平均低于治疗前,且与对照组比较,观察组更低(P<0.05)。见表4。

表4 2组肝纤维化指标的比较

3.5 2组病毒载量、ALT复常率及肝纤维化改善率的比较

与治疗前比较,治疗18个月后,2组HBV DNA载量均降低,且与对照组比较,观察组更低;CLDQ评分均升高,且与对照组比较,观察组更高;随访5年后,观察组的肝纤维化改善率为54.93%,高于对照组的33.77%(P<0.05)。见表5。

表5 2组病毒载量、ALT复常率及肝纤维化改善率的比较

4 讨论

恩替卡韦是一种抑制乙型肝炎病毒复制的抗病毒药物,可缓解肝组织炎性坏死,但需长期甚至终身服药,会出现不同程度的毒性和不良反应,且会产生耐药性[11]。《金匮要略》中记载:“夫治未病者,见肝之病,知肝传脾,当先实脾”,治疗慢性乙型肝炎多以疏肝解郁、活血化瘀、健脾补气为主[12-13]。安络化纤丸由三七、生地黄、白术、僵蚕、地龙、牛黄、水蛭、郁金、牡丹皮和水牛角浓缩粉等中药制成,其中三七及生地黄配伍具有生津养血、止血化瘀的功效;白术健脾益气;僵蚕及水蛭可破血消癍;地龙可发挥通经活络之效;牛黄具有凉肝解毒的功效;郁金配伍牡丹皮、生地黄具疏肝解郁、凉血止血之功,可用于肝郁化热之证;水牛角浓缩粉可清热解毒、凉血定惊。诸药合用可发挥健脾养血、软坚散结和凉血止血之效[14-15]。故安络化纤丸用于治疗慢性乙型肝炎可缓解患者的临床症状。

本研究结果显示,治疗18个月后,观察组的总有效率高于对照组,观察组肝脏硬度值、门静脉内径、脾静脉内径、脾脏厚度及脾脏长度均小于对照组;门静脉血流速度及CLDQ评分高于对照组;随访5年后,观察组肝纤维化改善率高于对照组,表明安络化纤丸有助于改善慢性乙型肝炎患者肝纤维化及影像学指标,可促进患者生活质量的改善,进而提高治疗效果。

慢性乙型肝炎患者随着病情进展,肝功能损伤加重。AST、ALT、TBil、AFP及Alb是临床常用的评估肝功能的指标,当AST、ALT、TBil及AFP水平异常升高、Alb水平降低时,可反映患者肝功能减弱[16]。慢性乙型肝炎患者随着炎症反复发作于肝脏组织,极易导致肝纤维化,LN、HA、Ⅳ-C及PC-Ⅲ作为肝纤维化指标,其水平与肝纤维化程度呈正比[17]。本研究发现,观察组血清AST、ALT、TBil、AFP、LN、HA、Ⅳ-C及PC-Ⅲ水平及HBV DNA载量均低于对照组;血清Alb水平高于对照组,进一步证实了安络化纤丸能有效改善慢性乙型肝炎患者的肝功能,缓解肝纤维化,并促进HBV DNA转阴。分析其原因可能为,安络化纤丸中的三七具有一定的抗纤维化作用,对肝组织中成纤维细胞及胶原纤维增生具有明显的抑制作用[18];白术具有保肝功能,可促进患者肝功能改善;僵蚕能抑制病毒的复制和传播,防止病毒感染,具有较强的抗病毒作用[19];地龙具有抗病毒及抗纤维化等多种药理活性;牛黄中的有效成分牛磺酸能降低血清HA及LN水平,发挥抗肝纤维化作用,改善肝功能[20];水蛭能抑制病毒,发挥抗病毒作用。

综上所述,安络化纤丸联合恩替卡韦可有效降低病毒载量,改善慢性乙型肝炎患者的肝功能及影像学指标,缓解患者的肝纤维化,进一步提高患者的生活质量,进而提高临床疗效,具有临床应用价值。