抗肿瘤靶向药物相关不良反应的监测结果分析

李小菁,臧晓燕,白敦耀

1.武汉市普仁医院药学部,武汉 430080;2.湖北省肿瘤医院药学部,武汉 430070

用抗肿瘤药物治疗是治疗肿瘤的一种重要方式,其中靶向药物在治疗过程中产生的药物不良反应(adverse drug reaction,ADR)是临床治疗中需要关注的一项重点[1-4]。目前临床中常使用的靶向药物包括表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)、抗血管类药品等,其产生的较为严重的ADR包括肺损伤、心脏毒性等,可累及机体多个系统,包括消化系统、皮肤系统、呼吸系统等[5-6]。对于具有剂量依赖性的ADR可以通过控制剂量进行预防,但仍存在多数靶向药物的早期ADR 临床特征不显著,无法进行有效诊断从而引起较为严重的ADR[7-8]。本研究通过监测医院2019年6月至2022年6月由靶向药物导致的ADR发生情况,为临床合理用药提供依据。

1 资料

1.1 一般资料

采用回顾性方式对医院发生ADR的166例病例进行结果分析。收集纳入研究患者的一般信息、用药种类、给药途径、ADR累及系统等信息进行回顾性分析,将相关信息录入Excel表中,对药物种类、患者进行分类统计。

1.2 观察指标

①统计导致ADR的靶向药物构成比;②绘制Kaplan-Meier曲线观察不同种类药物致ADR的情况;③统计ADR累及机体系统/器官及临床症状表现;④统计ADR的转归情况。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 不同年龄段、不同性别ADR的构成比

统计结果显示,51～60岁年龄段发生ADR的患者最多,可达63例(37.95%),其他依次为61～70岁共55例(33.13%)、41～50岁共22例(13.25%),但不同年龄段、不同性别ADR构成比比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 不同年龄段、性别ADR构成比

2.2 药品品种构成比

在本研究收集的166例病例中,共涉及12种药物,剂型以片剂与胶囊剂为主,给药途径以口服为主,其中应用吉非替尼所致ADR的占比最高,见表2。

表2 ADR的靶向抗肿瘤及化疗药物的构成比

2.3 不同种类药物致ADR的情况

Kaplan-Meier生存曲线显示,EGFR-TKI相关药物所致临床ADR的发生率显著高于其他三类(χ2=178.60,P<0.05),见图1。

图1 各靶向抗肿瘤药物类型致ADR的发生率

2.4 累及机体系统/器官及临床症状

在靶向药物所致ADR中可累及机体多个系统,其中以胃肠道反应最为常见,发生频次为45例(31.25%),其次依次为皮肤系统损害共41例(28.47%)、鼻腔口黏膜反应共15例(10.42%)、肝肾损害共15例(10.42%),见表3。

表3 ADR累及机体系统/器官及临床症状

2.5 ADR转归情况

在166例靶向药物所致ADR患者中,共有155例患者在减量或停用药物后症状好转或消失,只有11例患者在减量或停用药物后未见症状好转,见表4。

表4 药物减量及停用后ADR的转归情况

3 讨论

本研究统计结果显示,在由靶向药物所致的166例ADR患者中,男性略多于女性,且51～60岁年龄段的发生率最高,其他依次为61～70岁、41～50岁。

其原因可能有以下几点:ADR发病率较高的群体均为中老年群体,此类患者身体机能随着年龄增大呈现逐渐衰退的趋势,机体新陈代谢功能降低;另外由于中老年群体合并基础疾病较多,其日常服用的药物与靶向抗肿瘤药物之间产生相互作用从而造成ADR;此外,由于该群体缺乏日常用药常识,缺乏相关药品知识,因此不按时用药或服药依从性较低等问题均会导致靶向抗肿瘤药物引发ADR[9-13]。因此,在临床治疗中,针对老年恶性肿瘤患者群体应制定严格的用药干预方案,帮助老年群体提高疾病自我管理能力,从而降低ADR的发生率。

另外166例ADR病例中,共涉及12种药物,其中三代EGFR-TKI相关药物所致临床ADR的发生率显著高于其他三类药物,且累及的系统/器官以胃肠道反应最为常见,其次依次为皮肤损害、鼻腔口黏膜反应、肝肾损害。对其作用机制进行分析,结果表明,EGFR-TKI相关药物的作用靶点均为EGFR,作为HER家族成员之一,其在多种恶性肿瘤组织中具有特异性表达,且广泛存在于健康的皮肤组织中[14],如哺乳动物的胶质细胞、成纤维细胞、上皮细胞等细胞表面,具有促进表皮细胞增殖、分化的作用,同时对抑制机体炎症反应、促进伤口复原也具有重要作用[15]。当使用EGFR-TKI相关药物后,会抑制EGFR的部分活性,从而导致表皮生长因子相关信号通路受到抑制,加快正常细胞凋亡速度,同时机体炎症反应无法受到EGFR的抑制并加速表皮细胞增殖分化,从而引起皮肤系统相关的ADR[16]。另有研究表明,EGFR-TKI相关药物会引起不同程度的消化系统胃肠道反应,但具体机制尚无定论,因此在治疗过程中应建立低脂、低纤维的饮食干预方案,避免食用含有酒精、咖啡因等强刺激性食物,降低严重胃肠道不良反应的发生率[17]。此外本研究结果显示,在使用吉非替尼、克唑替尼的患者中,各有1例出现间质性肺炎,虽由EGFR-TKI相关药物所致的间质性肺炎发病率极低,但其症状较为严重,对患者预后影响极大。EGFR-TKI相关药物不仅能抑制肿瘤生长,还能抑制EGFR分泌,从而阻碍气管上皮细胞增殖、分化,在发生气道损伤时无法及时修复,从而引起严重的肺损害导致间质性肺炎的发生[18]。因此在临床应用EGFR-TKI相关药物时要做好预防肺部损伤的相关工作,加强各项指标的监测及随访,以降低ADR所带来的损害。

另外由于多数靶向抗肿瘤药物的给药途径为口服,虽然口服给药途径能在一定程度上降低刺激性,但其经胃肠道消化对消化系统产生一定的刺激,从而引发呕吐、恶心、腹泻等消化系统反应[19-20]。因此需要口服的药物要做好服药时间计划表,对胃肠道有较大刺激的药物需随餐或在饭后服用以降低刺激性。

综上所述,ADR发生率较高的多为中老年群体,且不同类型的靶向药物造成ADR累及的相关系统及临床表现均存在一定差异。因此,在应用此类药物治疗恶性肿瘤患者的过程中,应根据患者的年龄、性别制定相应的药物治疗方案,并做好随访及监测工作,及时防止可能发生的ADR,对提高临床用药安全性及改善此类患者的预后具有重要作用。