加味瓜蒌散治疗乙型肝炎肝硬化食管胃静脉曲张的疗效

施亚军,顾尔莉,薛 红,王忠成,张建荣,李 民

南通市第三人民医院(南通大学附属南通第三医院)中西医结合肝病科,南通 226006

肝硬化是慢性肝病包括乙型肝炎发展的后期阶段[1],失代偿期以门静脉高压和肝功能减退为主要特征,5年生存率不足50%[2],门静脉高压可导致食管胃静脉曲张(gastroesophageal varices,GOV)及腹水、脾大和脾功能亢进等并发症[3]。食管胃静脉曲张破裂出血(esophageal gastric variceal bleeding,EVB)是失代偿期肝硬化最常见的危重并发症及主要死亡原因之一[4],因此,对门静脉高压、GOV早期诊断评估与治疗是防治EVB及相关并发症的关键。胃镜是筛查静脉曲张的主要方法,腹部超声检查可辅助诊断GOV[5],本研究用包括胃镜在内的侵入性及非侵入性等评估方法,观察乙型肝炎肝硬化门脉高压症患者服用自制加味瓜蒌散前后的一系列临床指标,观察自制加味瓜蒌散治疗乙型肝炎肝硬化患者食管胃静脉曲张的临床疗效。

1 资料

1.1 一般资料

选择收治的乙型肝炎肝硬化门脉高压症患者60例,根据治疗方式分为观察组(加味瓜蒌散治疗)和对照组(普萘洛尔治疗),各30例。

1.2 纳入标准与排除标准

纳入标准:符合中华医学会感染病学分会和肝病学分会编写的《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》中的乙型肝炎肝硬化诊断标准[6],入组患者均经胃镜检查证实有食管/胃静脉曲张。

排除标准:合并其他病原感染、上消化道出血、肝性脑病、腹腔感染、肾功能异常、原发性肝癌;既往有脾动脉栓塞或脾切除史、Tips治疗史;体质量指数>28及肋间隙过窄等影响肝脏硬度检测的患者;凝血酶原时间(prothrombin time,PT)>24 s、总胆红素(total bilirubin,TBil)>51.3 μmol·L-1;不愿意参加本研究及依从性差的患者。

2 方法

2.1 治疗方法

将患者分为观察组(加味瓜蒌散治疗)和对照组(普萘洛尔治疗),疗程为3个月,2组均给予抗病毒治疗,在此基础上观察组给予加味瓜蒌散(由瓜蒌、红花、生牡蛎、三七、白术、郁金和炙甘草制成),均为颗粒剂,由江阴天江药厂提供。对照组给予普萘洛尔治疗,起始剂量为10 mg,每日2次,根据患者体征可适当增加或减少剂量。

2.2 随访与研究终点

每个月随访1次,3个月后进行复查,不论是否与疾病或研究相关,记录所有不良事件,随访患者至达到终点事件。主要终点事件为食管胃静脉曲张破裂出血,次要终点事件为死亡、肝性脑病、原发性肝癌、严重感染。

2.3 观察指标

①肝脏硬度值(liver hardness value,LSM):采用第三代瞬时弹性成像技术Fibrotouch(无锡海斯凯尔医学技术有限公司生产,专利号:PCT/CN 20101077757)检测;②血管假性血友病因子(von willebrand factor,vWF)质量浓度:用酶联免疫吸附试验双抗体夹心法检测vWF质量浓度,根据试剂盒(南京建成生物科技有限公司)说明书进行操作。利用标准蛋白浓度绘制标准曲线,得到吸光度值(A)与浓度的计算方程,根据公式计算各标本vWF质量浓度;③内镜下食管静脉曲张程度:参照中华医学会肝病学分会等于2023年初发布的《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南》[5]检测内镜下食管静脉曲张程度;④检测血常规、肝肾功能、凝血功能;B超下检测肝脏斜径、脾脏斜径和脾脏厚度;⑤观察并记录2组治疗期间不良反应的发生情况。

2.4 统计学方法

表1 2组患者基线资料的比较

3 结果

3.1 基线资料的比较

2组患者治疗前性别、年龄、病程、肝脏硬度、vWF质量浓度、生化指标、凝血功能和血常规等基线资料比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

3.2 肝脏影像学及vWF质量浓度的比较

观察组治疗后与治疗前比较,LSM、脾斜径及vWF质量浓度显著降低(P<0.05),肝斜径、脾厚度无显著变化(P>0.05);对照组各指标治疗前后比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组患者肝脏影像学及vWF质量浓度比较

3.3 内镜下食管胃静脉曲张程度变化的比较

2组患者治疗后与治疗前比较,食管胃曲张静脉直径均显著减小(P<0.05);2组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。观察组治疗3个月后红色征发生率为3.3%,与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05);对照组用药后红色征发生率与用药前比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组患者内镜下食管胃静脉曲张变化的比较

3.4 安全性的比较

2组患者治疗后肝肾功能、凝血功能与治疗前比较,差异无统计学意义(P>0.05);观察组血小板数量治疗前后比较差异有统计学意义(P<0.05);观察组用药前后心率、血压比较差异无统计学意义(P>0.05),而对照组用药前后心率、血压比较差异有统计学意义(P<0.05)。2组患者治疗期间均未发生严重不良反应。见表4。

表4 2组患者的安全性评价

4 讨论

评估门静脉压力对于评估肝硬化患者的病情、预后和药物疗效等有重要意义,侵入性方法目前仍为评估门静脉压力最准确的方法,肝静脉压力梯度(hepatic venous pressure gradient,HVPG)是金标准,对肝硬化患者的死亡有预测价值[7],但因多种原因受限难以广泛开展。

患者发生肝硬化时存在细胞外基质的过度沉积,而vWF是细胞外基质成分之一[8-9],研究表明,vWF在调节血管增生、肝脏损伤及修复等过程中发挥重要作用[10],监测vWF水平对评估患者短期预后有一定意义[11-12]。另外,肝脏硬度与肝纤维化的严重程度显著相关[13-14],与HVPG具有一定相关性,可用于肝硬化门静脉高压的辅助诊断[5],在国外指南中也得到了验证[15]。肝硬化患者因门静脉充血、脾淋巴组织的过度活化和血管生成的增加导致了脾大[16],有报道脾脏斜径或厚度可用于预测肝硬化食管静脉曲张[17]。故本研究采用上述指标结合胃镜检查结果等作为观察指标。

持续降低门静脉压力可有效预防、医治门脉高压症及其他相关并发症。药物治疗是目前降低门静脉压力的主要手段,而普萘洛尔是目前应用最为广泛的非选择性β受体阻滞剂之一,多项指南推荐其为EVB一、二级预防的首选用药[4-5,18],但也有部分门脉高压症患者用该药治疗无效,且在临床治疗中常产生心动过缓、低血压等情况,本研究也证实了这一点,部分患者对该药有禁忌,还需警惕停药后诱发食管曲张静脉出血发生等。加味瓜蒌散已在我院临床使用多年,研究发现:湿热毒邪为本病的初始病因,痰瘀互结既是病理产物,又是主要病理基础,肝气郁结、脾失运化是病变进展的重要原因,正虚邪实、瘀痰共存是本病的主要特点,确立疏肝健脾、活血化痰通络为治则,继而组方。前期研究[19]发现,加味瓜蒌散能降低纤维化相关指标,使患者门静脉内径缩小、血流速度减慢、血流量降低,李民等[20]在动物实验中也证实加味瓜蒌散能改善门静脉高压大鼠高动力循环,有效调节胃肠激素水平,降低门静脉压力。本研究通过胃镜等直接及间接的临床观察,结果进一步提示,加味瓜蒌散能有效降低患者的肝脏硬度值及vWF质量浓度,改善胃镜下食管胃静脉曲张程度,减少红色征,超声检查结果发现,脾脏斜径也得到了明显改善,治疗后观察组血小板数量有一定提升,可能与脾脏体积缩小、充血减轻有关。2组患者治疗期间未出现严重不良反应,但对照组患者治疗前后的心率、血压有显著差异,部分患者只能通过减少剂量来维持治疗,而观察组未出现类似情况。

综上所述,观察组治疗后各项指标的改善情况均优于对照组,表明临床应用加味瓜蒌散安全、有效,是治疗乙型肝炎肝硬化患者食管胃静脉曲张的有效验方,为优化中西医防治策略提供了新思路和方向。由于本研究纳入样本量较少,研究结果存在局限,可在未来开展大样本、前瞻性、多中心的研究加以验证,另外可优化剂型,以使患者服用更方便。