腺样囊性癌诊疗现状及展望*

汪梦，魏永长

430071 武汉，武汉大学中南医院 肿瘤放化疗科，肿瘤生物学行为湖北省重点实验室，湖北省肿瘤临床研究中心

腺样囊性癌（adenoid cystic carcinoma，ACC）是一种主要来源于头颈部唾液腺的罕见恶性肿瘤，仅约占头颈部所有恶性肿瘤的1%，唾液腺肿瘤的10%［1］。有腺体所在的部位均可发生，全身可发病，小唾液腺发病比大唾液腺多，所有头颈部ACC 中，28%～42%发生在大唾液腺，58%～72%发生在小唾液腺［2］。最常见于口腔等涎腺，也可见于乳腺、气管支气管、子宫颈等外分泌腺［3］。可发生于任何年龄，多见于50～60 岁，诊断时的中位年龄为57 岁［4］。有研究报道ACC 在女性中比男性更常见，比例约为60∶40［5］。总体年龄调整率为每100 万人4.5 例。本文详细描述了ACC 的的病理学、临床、遗传学特点、诊断、治疗、预后等，回顾相关临床研究，梳理了ACC 的治疗现状和研究方向，并重点关注靶向及免疫治疗的探索，以期获得更好的临床疗效，提高患者生存率。

1 病理学特点

ACC 曾被称为圆柱瘤，由腺上皮、肌上皮细胞双相分化构成不同形态学结构。根据肿瘤细胞类型和排列方式，WHO 将ACC 分为3 种组织类型：管状、筛状和实性。这3 种类型中，筛状型最常见，实性型最少见，预后逐渐变差。实性部分占比越高，分级越高，但临床实践中分级困难，因为肿瘤可能会呈现多于一种亚型的病理学表现。各组织类型的特点为：（1） 管状型：可见两层细胞组成的管状结构，内层为上皮细胞，外层为肌上皮细胞，此型占ACC 的35%；（2） 筛状型：肿瘤呈筛网状，筛网内含黏液样或透明样物，此型占ACC 的44%；（3） 实性型：肿瘤细胞成层状分布，只有少量小管或筛孔可见。一般以实性成分大于30%划分，实性成分百分比是肿瘤侵袭性的一个因素，该型通常比其他类型容易复发和早期转移［6］。

病理学特点一定程度上决定了肿瘤的侵袭性及患者预后。临床实践中，建立统一分级标准，可更加准确地确定患者肿瘤分型情况，更好地指导临床治疗方案的选择。

2 临床特点

ACC 病程缓慢，嗜神经特性，易复发和血行远处转移。临床症状取决于患病部位、大小及累及的神经。最常见的症状是头颈部缓慢生长的肿块以及伴随的疼痛、麻木或面瘫，主要因神经侵犯所致，神经内而非神经周围浸润对存活的影响更大［7］。研究显示约有60%（8%～98%）的病例出现神经侵犯，腮腺肿瘤的周围神经受累率最高。ACC 肿块与口、鼻、眼及颅底毗邻，部分发病部位深居面部内部，隐匿性高，前期症状较难发现，往往发现即为中晚期，且侵袭性生长，“见缝就钻”，可侵犯腺体、肌组织、骨、骨膜；或侵入血管，发生远处转移。因该病不常见淋巴结转移，故临床不常规行颈清扫术。血道转移的最常见部位是肺部（70%的病例），可导致呼吸急促、咳嗽或喘息，是威胁生命的主要原因，长期预后不佳；其次是骨骼（6%的病例）和肝脏（3%的病例），而脑或多个部位的转移则很少见［8］。颅内转移与沿脑神经的神经周围扩散有关，在极少数情况下可以发现。超过1/3 的病例进展为转移性疾病［1］。

ACC 易发生神经浸润及侵犯，局部复发及远处转移。临床症状与发病部位、肿瘤大小、累及神经等密切相关。复发转移ACC（recurrent or metastatic adenoid cystic carcinoma，R/M ACC）治疗效果不佳，早期诊断并治疗，可显著提高患者生活质量及延长生存期。

3 遗传学特点

在ACC 肿瘤细胞中发现了特定染色体片段的非随机丢失或获得，特别是最常见的染色体1p35-36缺失，这可能是ACC特有的遗传变异染色体特征［9］。其他常见缺失部位为6q24、12q 和14q［10］。ACC 特异性t（6；9）（q22-23；p23-24）易位见于高达86%的ACC 患者［11］，这种易位产生MYB: NFIB 基因融合，导致MYB 靶基因（VEGFA、FGF2、KIT 等）表达失调，进而促进肿瘤发生。有趣的是，在其他肿瘤中经常发生突变的重要癌基因和抑癌基因，如p53、RAS、PI3K 等，在ACC 中很少发生改变［12］。

具体到与ACC 相关的特定突变，每种突变对肿瘤发生的具体作用仍有许多有待了解的地方，深入开展进一步研究将有助于开发新型靶向免疫治疗，特别是对于晚期疾病患者。确定患者的遗传特点及基因状态，综合患者临床病理学特点，可指导患者靶向药物的选择及使用，针对性地进行治疗，以期更好地临床获益。

4 诊 断

ACC 临床症状无明显特异性，明确诊断常依赖影像学检查及病理活检，并结合病史、体格检查。具体包括：（1）CT 是首选方法，可显示肿物的形态、大小、范围、生长方式及管腔侵犯情况，局部侵袭较强，可呈浸润性生长，伴或不伴有局部淋巴结增大及远处转移；（2）MRI 对软组织分辨率高，能更清晰地显示神经和软组织侵犯，并可见沿神经“跳跃性”生长特点，表现为与主瘤块不连续的肿块；（3）PET-CT可能对残留肿瘤和放疗靶区划定有作用；（4）组织病理学检查是金标准。光镜下可见瘤组织由腺上皮和肌上皮构成，呈巢状、腺状、筛状排列，巢团组织中可有囊腔，胞浆嗜酸，核呈圆形、卵圆形、不规则形，常见神经侵犯。免疫组化对诊断ACC 有很大帮助。肌上皮肿瘤细胞表达SMA、S-100、vimentin、CK7、p63、calponin，分布于假性囊肿周围。有文献报道ACC 可不同程度表达 GFAP、MYB、CD117（c-KIT）［13］、bcl-2，而不表达甲状腺转录因子-1、突触小泡蛋白、CD-56、CK20 及嗜铬粒蛋白A［14］。腺上皮细胞则表达CK7、EMA 等，分布于肿瘤细胞巢内部或围成腺腔结构。

临床实践中，ACC 早期常无特异性症状，诊断时常为晚期甚至出现远处转移。合理应用影像学检查，结合病理活检，早期诊断ACC，可在出现局部复发甚至远处转移前进行治疗。

5 治 疗

对于ACC 而言，手术联合放疗的治愈率较高。早期肿瘤较小，有机会达到R0 切除，患者术后生活质量相对较好。

5.1 手术为根治手段

局部病变若能尽早发现，外科手术是首选治疗方式，且治愈率相对较高。因ACC 侵袭性较强，往往肿物很小时累及的范围就已较广。如切除范围不足，术后易复发；盲目扩大切除，会给患者造成不必要的功能障碍和畸形。推荐在保持受累器官功能的同时，扩大范围切除疑被侵犯的组织，尽量做到R0切除［4］。术中可行冰冻切片，以确定周围组织是否正常。多数学者认为，术后放疗可延长患者无瘤生存、提高局控率。术后联合放疗，剂量需≥60 Gy，切缘阳性者可适当增加放疗剂量，以杀灭可能残留的肿瘤细胞，预防复发转移［15］。当R0 切除风险过高时，可选择R1 切除加辅助治疗。手术评估失败或者患者拒绝手术，可行立体定向放疗。尽管手术技术良好，5～10 年的复发率依然为30%～75%［16］。

5.2 放射治疗

放射治疗是缓解脑和骨转移的标准治疗方法，术后放疗可减少局部复发［17］。在一项回顾性研究中，术后放疗患者5 年局控率为78%，仅接受手术治疗者为44%［18］。病灶靠近口腔、骨头和面部神经，手术往往无法完全切除，甚至约15%的患者病灶不可切除。对于无法完全切除的ACC，术后放疗可提高患者预后［19］。由于质子和重离子独特的物理特性，可使瘤体获得更高剂量的同时，降低瘤周危及器官的损害，是手术范围大、严重影响后续生活质量患者的首选。目前日本国立放射学研究所已将重离子作为ACC 治疗方法，取得了显著成果。日本2014年发表的一项回顾性分析，针对质子和重离子治疗ACC 的效果进行了汇总，研究数据显示：经质子重离子治疗的所有患者的5 年总生存（overall survival，OS）率、无进展生存（progression-free survival，PFS）率和局控率分别为63%、39%、75%（传统放疗的局控率仅为50%）。另外，质子和重离子对局部晚期ACC 也有很好的控制率，T4 期和不能手术患者的5年局部控制率分别达到66%和68%［20］。

5.3 化学治疗

ACC 生长缓慢，对于化疗的反应性较差。因此，对于ACC 患者尚无公认的标准全身化疗方案。由于其惰性生长的特性，在一线化疗失败后，没有可行的替代方案作为二线化疗，考虑到所有这些因素，目前化疗较多推荐用于生长/疾病进展快速、症状明显、不可切除、复发转移等晚期病变、不适合其他治疗方式或临床试验的ACC 患者［12］。常用化疗药物是含铂的第三代化疗药物联合的双药方案。目前最常用的联合化疗方案为CAP 方案（顺铂+阿霉素+环磷酰胺），有时与5-FU 联合用药。术后化疗可降低血道转移可能。但一项荟萃分析指出，联合化疗并不比单药治疗有优势［21］。由于化疗与放疗结合可发挥协同作用，同步放化疗日益广泛应用于临床，有研究显示，术后放化疗可提高局控率，但仍缺乏大样本量报道。

5.4 靶向治疗

鉴于化疗对晚期ACC 无效，研究人员将重点放在靶向治疗上。研究表明，11%～29%的患者携带NOTCH1 突变［10］，而NOTCH1 突变会诱导新生血管生成和微血管密度升高，促进肿瘤生长和转移，从而定义了具有侵袭性疾病表型和独特转移扩散模式的患者亚组，此亚组患者较易发生肝脏和骨骼转移，并对NOTCH1 抑制剂有潜在反应［22-23］。NOTCH1突变患者的OS 显著缩短，中位时间为29.6 个月，而NOTCH1 野生型患者为121.9 个月。NOTCH1抑制剂在临床前模型中显示出抗肿瘤活性，并且在NOTCH1 突变患者中表现出令人鼓舞的反应［24］。Brontictuzumab 是一种针对NOTCH1 受体的人源化单克隆抗体，具有潜在的抗肿瘤活性。1 项I 期研究已募集ACC 患者探讨该药的效果，证据表明12 例R/M ACC 患者中有2 例部分缓解，3 例疾病稳定［25］。

65%～90%的ACC 过表达c-KIT，表明该受体将是一个合适的治疗靶点［26］。然而，在4 项II 期临床试验中，42 例接受KIT 抑制剂伊马替尼治疗的ACC 患者中只有2 例出现了客观缓解（objective response，OR）。在伊马替尼的基础上添加顺铂也没有改善预后，28 例患者中只有3 例有OR［27］。

ACC 中EGFR、HER2 家族蛋白表达增加。然而，EGFR抑制剂的临床试验（如西妥昔单抗、吉非替尼）并没有提供积极的治疗反应。18 例服用吉非替尼的患者中，虽然13 例（68%）患者病情稳定，但没有患者出现OR［28］。Agulnik 等［29］对表达EGFR 和/或HER-2 的患者进行了1 项II 期试验，患者服用拉帕替尼，一种阻断两种受体信号传导的药物，未观察到OR。这些试验表明，EGFR 和/或HER-2信号是ACC 恶性表型的次要因素。

约76%的ACC 中VEGF 高表达。然而，舒尼替尼（一种VEGFR 激酶的小分子抑制剂）的II 期试验在13 例ACC 中均未能诱导客观肿瘤反应。中位进展时间为7.2 个月，中位OS 为18.7 个月［30］；瑞戈非尼、尼达尼布均未观察到OR，但索拉非尼和仑伐替尼的客观缓解率（objective response rate，ORR）为9～16%。仑伐替尼在一项ACC II 期临床试验结果显示75%的患者实现了疾病稳定，15%的患者实现了部分缓解，中位PFS 为17.5 个月［31］。意大利的一个研究小组报告了仑伐替尼在另一项II 期临床试验结果显示11.5%的患者部分缓解，77%的患者病情稳定，中位PFS 为9 个月［32］。

另一个潜在的治疗靶点是FGFR，其在MYB 过表达的ACC 细胞中上调。Dovitinib（一种多激酶抑制剂，靶点包括FGFR）。寻找特异性抑制MYB 转录功能的化合物是一项艰巨的挑战。ATR（DNA 损伤感应激酶）抑制剂联合PARP 抑制剂可能是MYB改变的R/M ACC 的潜在治疗靶点［33］。鉴于MYBNFIB 在ACC 中易位的频率相对较高，针对MYB 激活途径的靶向药具有很强的理论基础。部分缓解率为9%，病情稳定率为76%，中位PFS 为5.7 个月，在接受阿昔替尼治疗的MYB-NFIB 重排患者中，PFS 有提高的趋势，但无统计学意义［34］。另一项ACC 试验中，服用阿昔替尼的患者缓解率为10%，与化疗相比，OS 无明显优势［35］。另一项针对R/M ACC 患者使用阿昔替尼的II 期试验显示，66.7%的患者肿瘤缩小，9.1%的患者部分缓解，这表明4q12扩增的ACC 患者可能受益于酪氨酸激酶抑制剂［34］。

总之，迄今为止的靶向治疗试验尚未确定一种具有足够活性的药物，可作为晚期ACC 治疗的标准药物。然而，舒尼替尼可能延长PFS，多韦替尼、伏立诺他似乎能让一小部分患者获益。希望当前或未来对这些药物和相关靶向药物的研究能够揭示临床相关的抗肿瘤活性。

5.5 免疫治疗

分子和组织学特征提示ACC 呈低免疫原性、低肿瘤突变负荷、低肿瘤浸润淋巴细胞、低树突状细胞和低水平PD-1+和CTLA4+细胞［36-37］。

KEYNOTE028研究中派姆单抗（pembrolizumab）治疗R/M ACC 的初步数据显示，6 个月的OS 率为76%，6 个月的PFS 率为17%。在20 个月的随访中，缓解率为12%，其中3 例患者达到部分缓解，没有完全缓解，中位反应持续时间为4 个月［38］。同样，纳武利尤单抗（nivolumab）在多中心II 期临床试验中的缓解率达到8.7%，中位PFS 为4.9 个月［39］。

Nivolumab 和ipilimumab（伊匹木单抗）联合使用不能增加ACC 对免疫治疗的反应，32 名患者中只有2 名在II 期试验中部分缓解［40］。一项II 期前瞻性临床试验显示，与单独免疫治疗相比，免疫治疗与低分割放疗联合治疗R/M ACC 并没有提高ORR、OS 和PFS［41］。

总的来说，早诊早治，早期发现局部病变，外科手术是首选治疗方式。术后联合放疗，可降低复发转移率。放射治疗是缓解脑和骨转移的标准治疗方法，对于无法达到R0 切除的ACC，术后放疗可提高患者预后。ACC 整体上对于化疗的响应性较差，一般用于无法手术、症状明显、进展迅速的患者，术后化疗可降低血道转移可能。目前尚无大规模的临床试验提供疗效明确的标准化疗方案，由于可发挥协同作用，同步放化疗日益广泛应用。靶向治疗由于其副作用小的优势被青睐，目前有多种靶向药物进行了ACC 相关临床试验，部分靶向药物在部分患者中已经显示出较好的效果，然而尚未确定一种靶向药物能作为晚期ACC 的标准治疗药物，期待未来进一步的研究能揭示足够抗肿瘤活性的靶向药。免疫治疗在ACC 中的作用也有望进一步的研究。

6 预 后

ACC 患者5 年生存率约为75%，10 年生存率急剧下降至20%［1］。而根据另1 项研究，5 年、10 年和20 年生存率分别为68%、52%和28%［42］。5 年局部复发率接近40%，而远处转移率为8%～60%［43］。转移的平均时间为5 年，尽管有时它们甚至可以在12～15 年后发生［44］。非远处转移患者的5 年、10 年、20 年OS 率分别为85.6%、67.4%、50.4%，远处转移患者则分别为69.1%、45.7%、14.3%，出现远处转移后的中位生存时间约为3 年［45］，10%的患者生存可超过10 年，但1/3 的患者会在2 年内因转移死亡，近2/3 的患者在5 年后死亡［46］。手术和放疗等常规治疗后5 年平均生存率为90%，经治疗后复发率为40%至50%。

肿瘤大小、部位、分期、组织学类型（实性占比）、复发或远处转移、无瘤间歇期、神经周围侵犯、淋巴血管浸润、年龄以及手术切缘阳性与预后直接相关［47-48］。小唾液腺肿瘤的预后比大唾液腺好，小唾液腺肿瘤的5 年生存率为78.1%，而大唾液腺肿瘤仅48.2%。

7 总 结

ACC 虽然发病率低，且常因症状隐匿难以早期发现，局部复发、远处转移常见。关于其病因的基于单中心人群的研究数据很少，可能与年龄、遗传、长期熬夜、睡眠不足、饮食不规律、过度疲劳、免疫力下降等因素有关。与头颈部的其他肿瘤不同，吸烟、饮酒并没有被认为是ACC 发展的潜在危险因素［49］。诊断主要依靠病理学检查，免疫组化有助于鉴别诊断。由于其罕见性和惰性行为，对于ACC 的治疗尚无一致的指导方针。治疗推荐手术联合术后放疗，晚期病例可辅以化疗或尝试生物学治疗。由于缺乏共同的靶向基因改变，新疗法的发展受到限制，以往R/M ACC 缺乏有效的治疗方法，目前多靶点酪氨酸激酶抑制剂的研究已经产生了一定的疗效。靶向药物及免疫治疗的深入研究有望给ACC 患者带来更多生存获益，并提高生活质量。虽然对于ACC 的整体管理没有严格的指导方针，但多学科会诊治疗模式可以改善生存和生活质量。因ACC 的罕见特性，未来应加强多机构、多医疗中心合作，招募更多数量的患者进行临床研究，提供更有价值、更有统计学意义的研究结果，有力指导临床实践。