肺肉瘤样癌的治疗进展*

蒋兰，杨匹容，李娟

610054 成都，电子科技大学 医学院（蒋兰、杨匹容）；610041 成都，四川省肿瘤临床医学研究中心，四川省肿瘤医院·研究所，四川省癌症防治中心，电子科技大学附属肿瘤医院 肿瘤内科（李娟）

肺肉瘤样癌（pulmonary sarcomatoid carcinoma，PSC）属于非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer， NSCLC）的范畴，是含有肉瘤细胞形态或肉瘤样成分的低分化肿瘤，其发病率占所有肺恶性肿瘤的0.1%～0.4%［1］。目前研究认为［2］，PSC 是因为上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）机制的存在，由起源于单克隆的原始上皮组织经EMT 向肉瘤和（或）肉瘤样分化所形成的恶性肿瘤。PSC 对目前传统的放化疗等治疗手段不敏感可能也是由于此机制的存在。由于PSC 的罕见性，现对PSC 治疗标准尚未统一。本文对PSC 目前的治疗进展做一综述。

1 临床特征

PSC 男女之比约4∶1，60 岁以上的吸烟男性多见，临床表现无特异性，主要与肿瘤累及部位相关，多表现为咳嗽、咯血、胸痛等［3］。PSC 更易侵犯血管［4］，所以发生远处转移多见，部位除常见的肺、脑、肝、骨及肾上腺之外，也包括腹膜、肾脏、胰腺、小肠等不常见部位［5］。

2 诊 断

2.1 影像学表现

PSC 多见于右肺上叶，可能因为右肺上叶更容易与吸入的烟草有害物质直接接触，肿瘤边界清楚，可呈分叶状，内可见不均匀坏死，增强CT 上显示不均匀强化［6］。PET-CT 对于有全身多处转移，特别是罕见部位转移的患者有一定诊断意义［7］。PSC 倾向于高浓度18F-FDG 聚集，有研究发现，最大标准化摄取值（SUVmax）与程序性死亡配体-1（programmed death ligand 1，PD-L1）表达和KRAS 突变状态密切相关［8］。

2.2 病理诊断

组织病理学及免疫组化是诊断PSC 金标准。由于肿瘤异质性，小标本可能只显示其中一种成分，所以目前推荐采用手术切除标本进行诊断。根据2021 年世界卫生组织最新版胸部肿瘤分类，PSC 分为多形性癌、肺母细胞瘤及癌肉瘤3 个独立类别，而梭形细胞癌和巨细胞癌归为多形性癌下的两个亚型［9］。

2.3 分子特征

随着肿瘤的下一代测序（next generation sequencing，NGS）在临床实践中越来越普遍，在PSC中发现越来越多的基因异常。一项针对32 例PSC患者的NGS 分析发现［10］，TP53（69%），RB1（25%），EGFR（28%），KRAS（22%）和MET（16%）是最常见突变基因。另一项研究结果显示［11］，最常见的突变为TP53（59%），而KRAS （27%） 是最常见的驱动突变，其次是 EGFR （8%） 和 MET （8%） 、ALK（2%）。另外，研究者们还发现有PIK3CA、CDKN2A/2B、NF1、HER2、BRAF、RET、POT1 和ROS1 等基因的突变［12-13］，其中MET、EGFR、ALK 为重要驱动突变基因，可作为靶向治疗的依据。PD-L1 以及肿瘤突变负荷（tumor mutation burden， TMB）作为预测免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）反应的生物标志物［14-15］，在PSC 中均呈现高表达状态。Vieira 等［16］的研究53%的患者中观察到PD-L1 阳性表达，高于在NSCLC 患者中观察到的20%，并且PD-L1 表达在上皮和肉瘤成分之间没有差异（P = 1.0）。Babacan 等［17］的研究显示，66 例PSC 患者中，74.2%患者PD-L1 表达≥50%，89.4%患者PD-L1 表达≥1%。Domblides等［18］评估的37 名PSC 患者中，中位TMB 为18 突变/MB，且87.5%的患者显示高TMB（TMB ≥10 个突变/MB），这预示免疫治疗可能在PSC 中发挥作用。

3 治 疗

3.1 手术治疗

手术是早期PSC 的首选治疗，不论组织亚型如何，手术可显著延长早期PSC 患者的生存期［19］。Sayan 等［20］的研究显示，接受手术治疗的PSC 患者中位无病区间期 （disease-free interval，DFI）为38 个月，5 年DFI 为 32.6%。患者采用了不同手术方式（包括肺叶切除术、肺切除术和扩大切除术），但最终分析显示手术术式对预后无显著影响，目前相关研究对于PSC 的最佳手术术式尚无统一定论。另外，即使是晚期患者，在无淋巴结转移证据及有限远处转移的前提下，原发及转移灶的完全切除也有利于患者长期生存［21］。

3.2 化疗

即使早期手术切除，PSC 患者的长期预后仍然较常规NSCLC 差，有研究表明［22-23］，辅助化疗可提高术后患者5 年总生存期（overall survival， OS），特别是II、III 期术后患者。年轻、体重较大、预后营养指数≥ 49.4 的患者更可能受益于辅助化疗［23-24］，但以标准的铂类化疗方案作为PSC 术后辅助治疗，其并未表现出长期生存优势［4］，所以PSC 的最佳辅助方案还需进一步研究。

以铂类为基础的化疗是晚期驱动基因阴性NSCLC 的标准一线方案之一，但由于PSC 对于化疗不敏感，所以其一线化疗方案仍未形成统一标准。晚期PSC 患者总体生存情况较NSCLC 更差，III、IV期患者中位OS 分别为5.8 和5.4 个月［1］。Vieira等［16］的报道中，接受一线化疗的97 名晚期PSC 患者中位无进展生存期（progression-free survial，PFS）为2 个月，中位OS 为6.3 个月，71 例（73%）患者接受以铂类为基础的一线化疗方案，26 例（27%）接受非铂类一线化疗方案，相比于非铂类，接受铂类的患者具有更好的OS（7.0 个月 vs 5.3 个月），但是否使用铂类及使用不同铂类方案患者的缓解率未见明显差异［5］。可见虽然PSC 对化疗耐药，但一线化疗对晚期PSC 患者是可能获益的，将来需要在更多患者上得到验证。

3.3 放疗

对于不适合手术的I～III 期PSC 患者，相比与不接受任何治疗，放疗可改善患者OS［25］。对于接受手术的患者，新辅助放疗似乎比辅助放疗更能带来生存获益［26］。但是放疗在围手术期的疗效还需要进一步研究，因为手术和放疗的组合相比单纯手术似乎有着更差的OS［25］。但是在分析放射治疗变量时，发现接受放疗患者中位和5 年OS 率分别为5 个月和8%，而未接受放疗患者分别为6 个月与20.6%［26］。所以放疗作为目前NSCLC 标准治疗方式之一，在PSC 中的疗效还需要未来在不同环境下进一步验证。

3.4 靶向治疗

由于PSC 对目前常规放化疗等治疗手段不敏感，加上在PSC 中发现EGFR、ALK、MET 等驱动基因突变，靶向治疗成为PSC 一个值得探索的方向。

3.4.1 EGFR 目前研究在PSC 中观察到EGFR 突变的频率约为8%［10-11］，但针对EGFR 的酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）在PSC 中的疗效还有待进一步研究。有研究表明［27］，由于EGFR 拷贝数增加、缺乏EGFR 突变以及高KRAS突变率，大多数PSC 不太可能从EGFR-TKI 中获益。在Lin 等［28］的研究中，5 例晚期PSC 使用EGFR-TKI 作为姑息治疗，其中3 例经吉非替尼治疗的患者疾病稳定了2～5 个月，另外2 例经厄洛替尼治疗2 个月和4 个月后出现了疾病进展（progressive disease， PD）。有报道1 例EGFR L858R 突变和MET 扩增共存的PSC 患者，使用吉非替尼与克唑替尼联合靶向治疗后疗效评价为部分缓解（partial response， PR）［29］。这为PSC的治疗策略提供了新思路，即靶向联合治疗。

3.4.2 KRAS KRAS 突变的患者总体预后较差［30］，其在PSC 中的频率约为22%～30%，常见突变类型有G12D/C/V/A［10，31］。AMG 510 为目前正在研究的一种针对KRAS G12C 突变的抑制剂，II 期实验结果显示［32］，AMG 510 治疗KRAS G12C 突变的126 例NSCLC 患者客观缓解率（objective response rae，ORR）为37.4%，中位中位PFS 为6.7 个月。对于携带KRAS G12C 突变的肿瘤，联合使用mTOR 和IGF1R抑制剂，KRAS G12C 抑制剂在体内有效性可大大提高［33］。KRAS 突变未来有望成为PSC 一个有效治疗靶点。

3.4.3 MET MET 常见变异包括扩增、过表达和14外显子跳跃突变，MET 突变通常与EGFR、ALK、ROS1等基因突变相排斥，相较于肺腺癌的0.7%～2.2%突变频率［11，34］，PSC 中8%～30%的MET-ex14 跳跃突变的频率更常见［11，29］，而MET-ex14 跳跃突变（HR = 1.82，P = 0.04）与NSCLC 不良预后相关［35］。对于METex14 跳跃突变的NSCLC 患者，已证实使用MET 抑制剂可改善OS（HR = 0.11，P = 0.04）［36］。现针对MET突变的靶向药物有克唑替尼、卡马替尼、特泊替尼等，克唑替尼为多靶点TKI（包括ALK、MET、ROS1 等），Schrock 等［37］报道了8 例具有MET-ex14 突变，接受克唑替尼治疗的PSC 患者，2 例获得完全缓解（complete response， CR）、4 例PR、2 例疾病稳定（stable disease，SD）。赛沃替尼（AZD6094）为一种新型高效选择性MET 抑制剂，NCT02897479 为一项单臂多中心II期临床实验，该研究是目前MET 抑制剂在PSC 中规模最大的临床研究，共纳入了25 例携带MET14 外显子跳跃突变的PSC 患者，接受赛沃替尼治疗，其中位PFS 为5.5 个月，中位OS 为10.6 个月［38］。MET 抑制剂在PSC 治疗中表现出良好前景，但是目前并没有针对MET 抑制剂在PSC 中疗效的单独分析和前瞻性试验，我们还需要更多临床证据的支持。

3.4.4 ALK ALK 为一种间变性淋巴瘤激酶，PSC中ALK 突变率为3.5%，但这频率存在争议，因为有关ALK 相关报道主要在东亚人群中，因此也推测可能东亚人群的PSC 更可能发生ALK 突变［39］。目前针对ALK 抑制剂在PSC 中的应用大多为个案报道，在Chen 等［39］的报道中，一例伴有ALK 重排的多形枯癌患者，克唑替尼治疗3 个月后获得 CR，并且在第8 个月随访时仍是CR。Awad 等［40］在17%的具有ALK 重排的NSCLC 患者体内发现了ALK 抗体，而正常人体内未检测到针对ALK 的自身抗体，这表明ALK 阳性的患者可能具有免疫激活或炎症状态［40］。因此通过接种疫苗，从而提高患者免疫力可作为ALK 阳性患者的一个有效治疗方法。

3.5 抗血管生成治疗

PSC 中易见早期血管侵犯，Lococo 等［4］在68%手术标本中发现了血管栓塞，且多变量生存分析显示血管栓塞为独立的预后因素，与更差的预后相关（HR = 1.67，P = 0.0327）。由于PSC 的高血管栓塞率，患者有望从抗血管生成治疗中获益。贝伐珠单抗是一种抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的大分子单克隆抗体，可特异性结合VEGF-A，阻断血管生成细胞通路。一项研究贝伐珠单抗联合紫杉醇与卡铂在PSC 中疗效的II 期临床研究结果显示［41］，患者中位PFS 为4.2 个月，中位生存时间为11.2 个月。血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）-TKI 可选择性抑制下游VEGFR 途径介导的激活，从而抑制肿瘤血管的生成，阿帕替尼是一种特异性针对VEGFR2 的TKI［42］。Kong 等［43］报道了3 例一线使用阿帕替尼联合白蛋白紫杉醇和卡铂的PSC患者，在6 个月的随访期内，2 例患者持续PR，1 例病情SD。虽然其中1 例患者在第7 个月时发生了PD，但是阿帕替尼联合化疗也在晚期PSC 中显示出有限的短期疗效。安罗替尼是一种口服的小分子多靶点TKI，能抑制包括VEGFR1-3、血小板源性生长因子受体α、c-KIT 等多种受体酪氨酸激酶［42］。研究显示［44-45］，安罗替尼可改善NSCLC 与难治性软组织肉瘤的PFS 与OS，Li 等［46］报道的一例术后复发的PSC患者，在一线化疗进展后，采用安罗替尼联合二线化疗（达卡巴嗪和顺铂），6 周期治疗后达到CR，并且使用安罗替尼维持治疗两年多病情持续稳定。此外，多项研究显示，抗血管生成治疗与其他抗肿瘤治疗联合可获得更好的抗肿瘤作用及延缓耐药的发生。Watanabe 等［47］研究指出抗VEGFR2 治疗可通过直接抑制癌细胞生长以及抗血管生成增强分子靶向药物在驱动基因阳性NSCLC 中的抗肿瘤作用，期待其在PSC 中的疗效研究。抗血管生成治疗在PSC 具有良好前景，但是还需要更多临床证据的支持。

3.6 免疫治疗

ICIs 的使用开启了恶性肿瘤治疗的新时代，目前常见的ICIs 有细胞毒性T 淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4）抑制剂、PD-1/PD-L1 抑制剂。

3.6.1 ICIs 在PSC 中疗效 如上文所述，PSC 中呈现PD-L1 高表达及高TMB 状态，因此预测ICIs 在PSC 中有良好前景。目前已有一些研究报道ICIs 相关疗效，一项多中心回顾性研究分析结果显示［48］，在21 例IV 期PSC 患者的一线治疗方案中选择免疫治疗，患者中位PFS 为9.2 个月，中位OS 为22.8个月，并且不同的免疫疗法之间的PFS 和OS 没有差异。另一项回顾性研究中［18］，37 例晚期患者接受化疗为一线治疗，ICIs 作为二线及以上的治疗方案，化疗的ORR 为29.7%，免疫治疗的ORR 为40.5%，其中PD-L1 阳性患者ORR 为58.8%，PD-L1 阴性患者ORR 为0%，疾病得到缓解患者的TMB 较进展和稳定的患者高。

3.6.2 免疫联合化疗 一项多中心的回顾性研究［49］，纳入了37 例一线接受化疗联合免疫治疗的PSC 患者，最终结果分析显示患者ORR 为70.6%，中位PFS 为10.3 个月。值得注意的是，其中有两例PSC 患者是由EGFR-TKI 治疗后的肺腺癌转化而来，联合治疗后达到了PR，他们的中位PFS 分别为8.6 个月和14 个月。说明化疗联合免疫治疗不仅是晚期PSC 患者的希望，也是EGFR-TKI 治疗后转化PSC 患者的潜在治疗选择。

3.6.3 免疫联合抗血管生成治疗 将抗血管生成与免疫治疗结合可将免疫抑制的肿瘤微环境改变为免疫激活的肿瘤微环境［50］，基于Impower150 试验，一例PD-L1 表达阴性的IV 期PSC 患者，采用阿替利珠单抗、紫杉醇、卡铂和贝伐珠单抗（ABCP）的四药联合治疗，肿瘤明显缩小并且症状改善，后续采用阿替利珠单抗及贝伐珠单抗联合维持治疗，病灶缩小维持了2 年［51］。Jin 等［52］也报道了一例术后辅助化疗期间复发的PSC 病例，PD-L1 表达为90%，复发后患者接受纳武利尤单抗联合安罗替尼治疗8 周后获得PR，并且同时远处转移相关症状得到极大缓解。

3.6.4 免疫联合放疗 目前放疗联合免疫治疗也是肿瘤治疗一大热点，Kim 等［53］报道了一名诊断为IIIA 期PSC 的80 岁老年男性，因初诊时ECOG 评分为3 分，伴有心房颤动、糖尿病、稳定性心绞痛等多种合并症，PD-L1 表达为100%，初始治疗方案选择了帕博利珠单抗单药免疫治疗4 周期后，针对肿瘤区域进行了调强放疗，疾病得到很好的控制，放疗结束后13 个月内随访未见肿瘤进展，并且未见不良反应的发生。

3.6.5 双免联合治疗 一项II 期研究［54］纳入18 例晚期PSC 患者，使用PD-L1 抑制剂联合CTLA-4 抑制剂治疗，结果显示ORR 为26.7%，中位OS 为15.4 个月，但在16 例患者中报道了治疗相关不良反应，最常见的为瘙痒、肺炎和皮疹，两例患者因不良反应≥3 级而停止治疗。综上所述，可见ICIs 是PSC 潜在有效治疗方案，尤其是在PD-L1 阳性的患者中，但是除了疗效，关于ICIs 安全性的进一步研究也是有必要的。

4 总 结

PSC 是一种罕见且预后差的NSCLC，这很大程度归因于其对放化疗不敏感，并且目前对于PSC 的治疗方案并未形成统一的标准。手术是早期PSC患者首选治疗，然而大部分患者发现时已有局部或远处的转移，丧失了手术机会。与NSCLC 相似，PSC中也观察到EGFR、KRAS、ALK、MET 等基因的突变，但是不幸的是EGFR、ALK 等靶向突变在PSC 中并不常见且相应TKI 的疗效有限，MET 作为PSC 重要靶向基因，MET-TKI 在PSC 治疗中显示出很大的潜力。对于具有可靶向的共突变基因，靶向联合治疗是PSC 患者可考虑的治疗手段。由于PSC 的高度血管侵袭性，抗血管生成的靶向治疗也是其潜在治疗方向。由于PSC 中PD-L1 高表达和高TMB 的特点，免疫治疗如ICIs 的单独使用、双免联合、免疫联合放化疗及抗血管治疗等显示出巨大潜力。今后还需要对靶向、免疫及抗血管治疗进行更多更深入的研究，确定其疗效以及安全性以指导临床用药。

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