二甲双胍联合利格列汀治疗初发2型糖尿病合并NAFLD的疗效观察

王炜炜, 张为

安徽医科大学附属六安医院内分泌科,安徽六安 237005

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是指除外酒精和其他明确的肝损害因素所致,以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征[1]。流行病学研究显示,中国普通成人NAFLD患病率约15%[2],2型糖尿病可增加NAFLD发病率,而NAFLD又会加快2型糖尿病进展,因而对2型糖尿病并发NAFLD患者的治疗难度要相对更高[3]。2型糖尿病并发NAFLD多依赖降糖和降脂药物治疗,但临床效果仍有待提高。利格列汀属于二肽基肽酶4抑制剂,该药可有效降低2型糖尿病患者血糖[4],但目前二甲双胍联合利格列汀治疗2型糖尿病并发NAFLD患者的报道仍然较少,本文对此进行了研究,以期为改善此类患者预后提供临床参考。现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选择本院2018年3月—2021年1月收治的88例初发2型糖尿病合并NAFLD患者,按照治疗方式分为观察组(n=50,二甲双胍+利格列汀治疗)与对照组(n=38,二甲双胍治疗)。纳入标准:①>18岁;②诊断符合《中国2型糖尿病防治指南(2017版)编写说明》标准[5],且为初发;③病程中未使用过二肽基肽酶4抑制剂;④4周内未使用抗生素、微生态活菌制剂;⑤诊断符合《中外非酒精性脂肪性肝病诊疗指南解读》标准[6];⑥具有完全民事行为能力,愿意签署知情同意书。排除标准:①1型糖尿病、妊娠期糖尿病、特殊类型糖尿病、糖尿病合并严重急慢性并发症;②严重脏器功能障碍疾病、肿瘤、自身免疫性疾病等;③各种胃肠道疾病;④对利格列汀及其辅料过敏;⑤精神疾患;⑥调研依从性较差。剔除标准:①调研期间死亡;②调研期间主动要求退出;③调研期间失访。研究方案报本院伦理学会批准。两组一般资料具有可比性(P>0.05;表1)。

表1 两组一般资料的比较

1.2 治疗方法

两组均接受保肝、降脂、血糖监测、饮食控制及运动训练等常规治疗。对照组接受盐酸二甲双胍片(中美上海施贵宝制药有限公司,国药准字H20023370)治疗,起始剂量0.5 g,2次/天(或0.85 g,1次/天),随餐服用,后续根据病情适当增加剂量,最大推荐剂量为2.55 g/天。观察组在对照组基础上加用利格列汀片(Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc.,国药准字J20171087),5 mg/次,1次/天。两组干预及随访时间均为12个月。

1.3 治疗效果的评估

脂肪肝治疗效果[7]以肝脏和脾脏CT值比值为标准,0.7～1.0代表轻度脂肪肝,0.5～0.7代表中度脂肪肝,≤0.5代表重度脂肪肝。显效为脂肪肝临床缓解或消失,有效为脂肪肝改善1个等级或以上,无效为脂肪肝分级无变化。显效+有效为总有效。

1.4 观察指标

比较治疗前、治疗6个月、治疗12个月两组血糖指标[空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、餐后2 h血糖(postprandial blood glucose at 2 hours,2 hPBG)、糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin,HbAlc)]、胰岛功能指标[胰岛素抵抗指数IR(homeostasis model assessment of insulin resistance,HOMA-IR)、胰岛素抵抗指数β(homeostasis model assessment of β,HOMA-β)]、脂肪肝治疗总有效率、不良反应发生情况。比较两组腹泻、恶心呕吐、皮肤过敏等不良反应情况。

1.5 统计学方法

2 结 果

2.1 两组血糖指标的比较

治疗后两组FBG、2 hPBG、HbAlc低于治疗前,且观察组低于对照组(P<0.05;表2)。

表2 两组血糖指标的比较

2.2 两组胰岛功能的比较

治疗后两组HOMA-IR低于治疗前,HOMA-β高于治疗前,且观察组较对照组更为显著(P<0.05;表3)。

表3 两组胰岛功能的比较

2.3 两组疗效的比较

治疗12个月时,观察组总有效率高于对照组(P<0.05;表4)。

表4 两组疗效的比较 例(%)

2.4 两组不良反应的比较

观察组腹泻、恶心呕吐、皮肤过敏等不良反应分别为1例、3例、1例,对照组腹泻、恶心呕吐、皮肤过敏等不良反应分别为2例、2例、2例,观察组不良反应总发生率(10.00%)低于对照组(15.79%),但差异不具有统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

有研究指出,NAFLD与肥胖、2型糖尿病、高血压、动脉粥样硬化等代谢综合征密切相关,这些疾病单独或共同成为NAFLD的易感因素[8]。而胰岛素抵抗是代谢综合征的基本特征,是这些疾病或因素发生发展的共同“土壤”,从影响疾病发生的危险因素角度出发,可以推论糖尿病合并NAFLD具有庞大的患者人群[9]。流行病学数据提示,NAFLD在2型糖尿病患者中的发病率高达70%,而普通成人NAFLD发病率约15%,2型糖尿病和NAFLD二者互为危险因素,共存的情况下糖尿病更难管理,NAFLD也会快速进展[10]。

本研究通过设立对照组的方式,发现相较于单纯使用降糖药二甲双胍进行治疗的对照组患者,加用利格列汀的观察组患者在干预后血糖指标、胰岛功能指标以及脂肪肝等方面改善更明显。和明丽等[11]对60例二甲双胍治疗无效的肥胖2型糖尿病患者开展了对照研究,结果显示,使用利格列汀后,患者血糖、糖化血红蛋白、血脂、胰岛素、脂联素、瘦素、肿瘤坏死因子-α、HOMA-IR和HOMA-β均有不同程度改善,该学者认为利格列汀具有明显的调血脂、改善脂肪因子的作用,能够在有效降糖的基础上,减轻患者胰岛素抵抗现象。Awal等[12]则通过对31例2型糖尿病患者开展随机安慰剂匹配实验发现,利格列汀的使用能够显著改善患者机体炎症状态,缓解其机体过氧化现象。

本研究分析认为,利格列汀属于DDP-4抑制剂的一种,能够选择性作用于DDP-4酶活性,通过升高患者体内胰高血糖素样多肽-1水平来达到调节血糖水平的目的,本文中对两组患者治疗后血糖的比较也证实了该观点。本研究结果显示,联用利格列汀还有效降低了患者HOMA-IR,其机制可能为DDP-4抑制剂能够增加患者体内活性肠促胰岛激素水平,以葡萄糖依赖的方式增加胰岛素释放并降低胰高血糖素水平,最终达到改善患者胰岛功能的效果,使患者血糖得到有效控制。

本文关于两组患者脂肪肝总有效率的比较则证实了利格列汀在调节血脂方面同样具有积极意义,该药物能够通过改善患者脂肪肝病理状态达到改善患者预后的目的。两组不良反应发生率比较差异无显著性,证实利格列汀与二甲双胍联合治疗的安全性值得肯定,联合治疗并没有大幅提升患者不良反应发生。

综上所述,联用二甲双胍与利格列汀对初发2型糖尿病合并NAFLD患者具有较好的治疗效果,能够显著改善患者的胰岛功能,同时有助于缓解脂肪肝,治疗安全性较高。