艾尔巴韦/格拉瑞韦治疗1b型儿童慢性丙型肝炎5例疗效分析

刘立 李梅 常丽仙 刘春云 李惠敏 方铭 李俊义

丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)感染在儿童青少年人群中通常无症状,其全球的流行率很难估计。Schmelzer等结合104个国家和地区的流行病学工作,估计2018年全球18岁以下人群的病毒血症患病率为0.13%[1]。而在一个102个国家的儿童青少年丙型肝炎调查中,低收入国家丙型肝炎流行率0.6%,高收入国家为0.3%,中国在其中排第4位[2]。2017年中国疾病预防控制中心数据显示,6～22岁人群中HCV发病率从2008年的0.899/100 000人下降到2017年的0.329/100 000人[3]。但中国人口基数巨大,儿童感染HCV绝对数应引起重视。儿童CHC进展较成年人缓慢,但未进行抗病毒的儿童约2%～4%进展为肝硬化,其中约3%～5%发展为原发性肝癌[4-7]。AASLD指南和EASL指南均建议所有年龄≥3岁的儿童和青少年CHC,均应接受抗病毒治疗,以清除HCV、尽早阻止进展为肝硬化或肝癌[8-9]。但目前国内外直接抗病毒药物(direct-acting antiviral agent, DAA)治疗儿童CHC的数据较少[10-11]。宁会彬等[12]使用达拉他韦/阿舒瑞韦24周,成功治愈1例1b型的5岁的CHC。陈娜等[13]使用索磷布韦联合利巴韦林成功治愈1例3a型的9岁CHC。王丽旻等[14]使用索磷布韦/来迪派韦治疗3～12岁的1b型儿童CHC 6例,均取得了较好的疗效,且安全性良好。艾尔巴韦/格拉瑞韦(elbasvir/grazoprevir, EBR/GZR)在中国被批准用于成人1b型CHC,本文就EBR/GZR治疗5例1b型儿童CHC的临床资料分享如下。

资料与方法

一、研究对象

选取2019年1月—2022年3月就诊于昆明市第三人民医院和富源县人民医院的儿童CHC患者。纳入标准:①HCV抗体阳性超过半年,且HCV RNA>12 IU/mL;②未接受过抗病毒治疗;③总胆红素<34 μmol/mL;④监护人知情同意并接受DAA抗病毒治疗;⑤基因型为1b型。排除标准:①肝硬化或肝癌;②合并血色病、甲状腺功能亢进、抗胰蛋白酶缺乏症、肝豆状核变性、自身免疫性肝病和药物性肝病等;③其他系统肿瘤;④半年内接受免疫抑制剂治疗者;⑤非1b型。所有患者在治疗前均由其监护人提供书面的知情同意书。研究报告和同意书均经昆明市第三人民医院伦理委员会批准通过(昆三伦:2022090604)。

二、治疗方法

目前国内没有药物被批准治疗儿童CHC,EBR/GZR及来迪派韦/索磷布韦被批准用于成年人1b型CHC。患儿监护人多次提出尽快对患儿进行治疗,经查阅国外文献,亦有EBR/GZR治疗儿童CHC的临床试验[15],故在充分沟通及知情的情况下,患者监护人在EBR/GZR、来迪派韦/索磷布韦及索磷布韦/维帕他韦三种方案中,选择EBR/GZR进行治疗。患儿均采用EBR/GZR的治疗方案,7～12岁的患儿,EBR/GZR 30 mg/60 mg,一日一次;3～6岁的患儿,EBR/GZR 15 mg/30 mg,一日一次[15]。疗程均为12周,停药随访12周。

三、基线指标及疗效观察

患儿分别于治疗前,治疗开始后第4、8、12周,以及停药后第12周检测血常规、肝肾功能、电解质、血清HCV RNA水平、肝脏瞬时弹性值,治疗前检测HCV基因型。观察患儿的停药12周的病毒学应答、生化学应答、肝脏瞬时弹性值的变化。

四、安全性观察

收集患儿治疗开始至停药随访12周内发生的所有不良事件。

五、检测方法

HCV RNA定量检测采用ROCHE公司全自动AmpliPrep/cobas TaqMan 48系统检测仪及配套试剂(上海罗氏公司),按操作说明书自动扩增并检测(PCR-荧光法),线性检测范围为1.2×101 IU/mL至1.7×108IU/mL;临床生物化学用奥林巴斯AU400全自动生物化学仪(日本BACKMAN公司)进行检测;肝纤维化测定采用法国爱科森公司(ECHOSENS)生产的FibroScan 502超声诊断仪,小于6.4 kPa为正常,超过12.4 kPa为肝硬化(操作者为固定经过培训并有丰富经验的专业技师)。

六、统计学方法

因病例数较少,故采用描述性统计。

结 果

一、基线特征

5例患儿男性3例,女性2例。平均年龄7.68岁。母亲为CHC 2例,祖父CHC 1例,父亲CHC 1例,1例传播途径不详(其他亲属均抗-HCV阴性,且亲属CHC者的基因型与患儿相同)。5例患者白细胞、血红蛋白和血小板均正常。总胆红素异常1例(20%),丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)异常均3例(60%),最低35 IU/L,最高136 IU/L。HCV RNA最低2.58×105IU/mL,最高5.30×107IU/mL。5例患儿均没有肝硬化,FibroScan最低4.2 kPa,最高7.8 kPa。

二、病毒学应答

5例儿童在治疗4周时,HCV RNA阴性3例,SVR4为60%。治疗8周时5例均HCV RNA阴性,SVR8为100%。治疗12周时5例均保持了HCV RNA阴性,SVR12为100%。停药12周时5例仍然保持了HCV RNA阴性,均取得了持续病毒学应答。

三、生化学应答

5例儿童CHC的基线ALT和AST中位水平分别为85 IU/L和58 IU/L,治疗4周后均下降至正常水平,中位水平分别为30 IU/L和25 IU/L。之后一直保持在正常水平。

四、FibroScan值

5例儿童CHC的FibroScan值在基线时最高7.8 kPa,最低4.2 kPa,中位6.9 kPa。在治疗12周、停药12周时均检测了FibroScan,均恢复正常。

五、药物安全性

5例儿童中共发生了1例2次不良事件。2次轻微恶心(首次恶心在服药第一天出现,半小时后消失;第2次恶心在第三天服药时出现,约10 min后消失)。无严重不良反应发生,没有患儿因不良反应需要减量药物或停药。

讨 论

2017年DAA上市以前,3岁～12岁儿童CHC推荐干扰素联合利巴韦林的抗病毒方案,但由于疗程长、不良反应多等,大多数患儿很难耐受较长的疗程。2017年以后,以索磷布韦为基础的DAA方案在成人中得到广泛运用,索磷布韦/来迪派韦已在中国批准应用于12～17岁的1型和4型CHC。但对于小于12岁的儿童CHC的抗病毒治疗,尽管有零星的成功报道,尚处于探索阶段。一项全球性的临床注册试验显示,EBR/GZR治疗1a型儿童CHC的SVR率较高、药代动力学稳定[15]。而全球尚缺乏EBR/GZR治疗1b型儿童CHC的临床数据。

本组资料中,5例1b型儿童CHC患者,2例由母亲传播,祖父和父亲各传染1例,1例传播途径不详。显示大多数儿童感染HCV可能还是来自于近亲属或长期一起生活的亲属,及时发现或治疗这些亲属可能是控制和减少儿童CHC的最重要的途径之一。5例儿童CHC的HCV RNA均处于中高水平,ALT升高3例(60%),但均没有明显的自觉症状,均是在亲属发现CHC后进行体检发现。

EBR/GZR是一种含蛋白酶抑制剂的DAA。EBR由肝脏代谢,口服吸收后靶向HCV关健性的HCV NS5A,发挥强有力的抑制病毒的作用,然后经胆道系统直接排泄。GZR口服吸收后,靶向HCV关健性的HCV NS3/4A,从而强有力地抑制病毒。5例儿童CHC均由其监护人选择使用EBR/GZR方案,可能更多是出于经济上的考虑。尽管DAA药物均大幅降价,但对于贫困山区的病人来说,费用问题仍然是第一决定因素。该方案治疗12周随访12周,治疗4周时3例取得了SVR4、治疗8周时5例均取得了SVR8,显示EBR/GZR能较快的清除儿童CHC的HCV RNA。ALT和AST在治疗4周时均恢复正常,显示HCV RNA得到控制后生化学应答亦较迅速。治疗的安全性方面,1例患者出现了轻微恶心,且均在短期内消失。治疗过程中没有出现黄疸、腹痛、腹胀等不适,常规监测血常规、肾功能、电解质等均无异常,显示该方案治疗儿童CHC的安全性良好。本组5例患儿的肝功能损伤不严重,总胆红素均在34 μmol/mL以下、ALT均在200 IU/L以下,对于黄疸较高或肝功能损伤较严重者是否适用,需要积累数据证实。5例患儿亦没有合并其他系统的疾病,对于合并其他疾病的儿童CHC的安全性,亦没有更多的数据支持。总之,这样的5例成功治愈的病例,可能为后续1b型儿童CHC的治疗提供新的选择。

综上所述,儿童CHC作为DAA抗病毒治疗的特殊人群,EBR/GZR可能是治疗1b型儿童CHC的一种新的选择。本组研究的不足之处在于样本量较少,还需要积累更多的样本,提高说服力。对于儿童治疗后的长期安全性的数据缺乏,需要继续追踪观察确定其长期安全性。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。