肝内胆管细胞癌的综合治疗

赵喜君 杨宁

肝内胆管细胞癌(ICC)是一种发病机制复杂且十分严重的疾病,是肝内第二大原发性恶性肿瘤,占所有肝脏恶性肿瘤的20%,发病率仅次于肝细胞癌,具有病因复杂、发病隐匿、恶性程度高、预后不良等特征,55～75岁中老年患者为ICC发病的高危人群。WHO将肝内胆管癌定义为胆道上皮分化的肝内恶性肿瘤,可起源于肝内胆道的任何部位。相关研究显示[1],ICC的发病率在世界范围内呈逐年上升趋势,泰国等东南亚国家的发病率最高,肝脏恶性肿瘤中近90%为肝内胆管癌,澳大利亚的发病率最低,仅为0.2/10万人,但近30年来发病率与死亡率增加近30%。ICC也已经成为英国原发性肝癌死亡的首要原因。我国ICC的发病率居亚洲第二位,仅次于泰国。研究显示[2],ICC具有明显的性别与种族差异,女性的发病率是男性的2/3,黄种人的发病率是白种人和黑种人的两倍。近年来,关于ICC相关治疗措施的研究取得了一定的进步,但由于多数患者在有症状时才就诊,病情已较为严重,错过最佳手术时机,且ICC易复发侵袭,恶性程度高,现有的部分治疗方案成效不甚理想,5年生存率不足20%[3]。因此开发新型治疗药物与开展新型治疗方案是大势所趋。本文将近年来肝内胆管癌相关治疗方案的研究进展总结如下。

一、ICC的发病机制

ICC的发生可能与原发性肝硬化性胆管炎、肝炎病毒感染、肝内胆管结石、寄生虫感染、糖脂代谢异常等危险因素有关,其准确的发病机制尚不明确。

目前,普遍认为肝内胆汁淤积和慢性炎症导致胆管细胞恶变是ICC发生、发展的主要途径[4]。肝内胆管结石引起的胆汁淤积可导致结合胆汁酸刺激生长因子的产生与分泌,使机体易反复发生细菌感染和慢性炎症。原发性硬化性胆管炎、肝炎病毒感染、寄生虫感染等慢性炎症的长期刺激会导致肝内局部胆管受到持续性的炎症损伤,使机体产生IL-6、生长因子等炎症细胞因子,继而促进胆管细胞增殖,损伤DNA,诱导ERBB-2等原癌基因的表达,破坏抑癌基因,导致TGF-/Smad、JAK/STAT等通路的关键信号传导途径失调,并可能增强肿瘤组织对化学性致癌物质的易感性,进而增加ICC的发病风险。

随着分子生物学和遗传组学技术的迅速发展,对ICC发生、发展的相关分子机制的研究不断深入。研究发现[5],表皮生长因子受体(ErbB)家族受体酪氨酸激酶、丙酮酸激酶M2、内质网氧化还原酶1-等多种代谢、遗传相关分子均可能影响肿瘤相关基因的表达,使机体代谢途径紊乱,肿瘤微环境发生改变,导致ICC的增殖与侵袭。基因组学及转录组学相关研究结果也揭示KRAS、ARID1A、TP53、PTEN等基因突变及多种micro RNA在ICC细胞增殖、凋亡、浸润与转移中的关键驱动作用[6,7],为临床上ICC的精准诊疗提供了参考依据。

二、手术治疗

目前根治性切除术(即R0切除)是治疗ICC的最佳选择[8]。R0切除指完全切除所有肿瘤组织,切缘显微镜检查显示没有肿瘤细胞,可有效提高患者的整体生存期,是影响ICC预后的首要因素。但仅20%左右的患者有进行手术的机会[9]。ICC的主要手术术式为解剖性肝切除术和非解剖性肝切除术,前者指在切除病灶的同时,将病灶相对应的门静脉分支区域部分的肝段切除,理论上,该方法可降低肿瘤细胞随门静脉血流发生血行转移的风险,常被作为手术首选。但一项基于多机构数据库的数据分析结果显示[10],进行以上两种术式患者的总生存期和无复发生存期接近,并且非解剖性肝切除术的围手术期发病率更低。以第8版AJCC指南中TNM分期对接受手术治疗的ICC患者进行分层研究后发现[11],对于IA、II期有血管侵犯和III期有内脏腹膜穿孔、局部肝外侵犯和淋巴结转移的ICC患者,两种手术方式的预后相当,而没有血管侵犯的IB或II期患者,进行解剖性肝切除术预后更佳。

进行手术切除时,是否常规进行淋巴结清扫仍存在一定争议,反对者认为并无前瞻性研究数据显示淋巴结清扫后可提高患者的生存率,且存在增加手术并发症的风险。但考虑到淋巴结切除可明确ICC分期、提供重要的预后信息并指导如何进行辅助疗法[12],第8版AJCC指南仍推荐术中至少切除6个淋巴结。

对于无法进行手术切除肿瘤的ICC患者,可进行肝移植,但该方法是否确实可行目前仍存在一定争议。美国加州大学洛杉矶分校一项对1985年至2009年间25例ICC患者进行的单中心回顾性研究显示[13],与手术切除治疗者相比,接受肝移植的患者有更好的3年和5年生存期。Lunsford等[14]学者的一项前瞻性病例分析结果表明,对化疗有反应或疾病趋于稳定且肿瘤生物学良好的小肿瘤患者更易从肝移植治疗中获益。但Takahashi等[15]学者通过回顾性分析1188例肝移植患者的相关数据后发现,低分化的ICC患者进行肝移植术后的复发率高达78%,存活率较低。因此,需开展更多的前瞻性研究来明确肝移植是否适用于ICC患者治疗,以及评估ICC患者进行肝移植手术的风险及收益情况。

三、靶向治疗与免疫治疗

(一)靶向治疗 目前,超过半数的患者可检测到基因突变,最常见的突变基因是IDH1和KRAS[16]。MOSCATO-01试验纳入了43例ICC晚期患者,68%的患者具有可操作的分子靶点[17]。作为二线治疗方式,接受靶向治疗的患者总有效率为33%,疾病控制率为88%。与未接受分子靶向药物治疗的配对患者组相比,接受靶向药物治疗的患者死亡风险更低。由此可见,进一步探究靶向药物在ICC患者中的应用十分重要。

1.异柠檬酸脱氢酶1(IDH1):IDH1是异柠檬酸脱氢酶的同工酶,在三羧酸循环中发挥着重要作用。这种酶的变化可导致D-2-羟基戊二酸(2HG)的产生,进而导致肿瘤细胞不受控制的增殖[18]。约15%～25%的ICC患者存在IDH1突变。ICC患者使用IDH-1抑制剂ivosidenib(AG-120)后的效果显示,56%的患者使用该抑制剂治疗后病情稳定。基于上述结果,目前其他关于IDH1抑制剂的实验正在逐步进行。

2.表皮生长因子受体抑制剂:有丝分裂原激活蛋白(MAP)激酶级联的突变也与ICC的发生密切相关。表皮生长因子受体(EGFR)过度表达的识别,可用于评估EGFR抑制剂作为二线单独和联合细胞毒性化疗药物的临床疗效。使用erlotinib作为单一疗法的试验中,ICC晚期患者的总有效率约为10%[19],但当EGFR抑制剂西妥昔单抗与GEMOX联合使用时,客观有效率可增加至63%,其中10%的患者可达到完全缓解[20],大约30%接受西妥昔单抗治疗的患者因反应剧烈无法进行治疗。相反,使用西妥昔单抗与吉西他滨/顺铂联合进行大规模随机临床II期试验时,添加EGFR抑制剂并不会改善长期疗效[21]。目前正在进行的试验将更好地阐明ICC患者单独使用和联合使用EGFR抑制剂时的适应证和有效性。

3.成纤维细胞生长因子受体2:由于FGFR2融合基因存在于5%～15%的ICC肿瘤患者中,目前正在研究66种酪氨酸激酶抑制剂对ICC患者的治疗效果。一项关于多中心ICC患者的临床试验中,研究者使用BGJ398(一种泛成纤维细胞生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂)探究其应用效果后发现,疾病控制率约为75.4%,总有效率为14.8%[22]。

4.磷脂酰肌醇激酶-3/哺乳动物靶点雷帕霉素:PIK3/AKT/mTOR信号通路的突变在ICC的发生、发展中也发挥十分重要的作用。与ErbB2突变相似,这些肿瘤基因突变的存在往往对应较差的预后。对ICC患者进行AKT抑制剂(MK2206)的研究因无客观临床活动而提前停止。但是,关于MK2206单独或联合其他靶向药物治疗的研究正在进行。

5.血管内皮生长因子抑制剂:贝伐单抗、雷米考单抗等单克隆抗体和索拉非尼、雷戈拉非尼、范登蒂尼、卡波坦尼布等多激酶抑制剂靶向治疗抑制血管生成的研究已经在ICC患者的临床试验中得到了评估[23,24]。进行免疫治疗或辅助治疗时,由于研究结果不同,目前这些药物对ICC患者的治疗作用尚无明确定论。

(二)免疫治疗 ICC细胞毒性T淋巴细胞可识别并破坏癌细胞,但会受到机体恶性肿瘤生物学各种机制的抑制。肿瘤免疫微环境中的恶性细胞和/或其他细胞类型表达所谓的检查点蛋白,如CTLA-4和PD-1[25]。免疫检查点抑制剂与阻断这些蛋白的抗体在部分患者中有效,现在已被批准用于多种癌症的治疗。对54例ICC肿瘤患者样本的研究发现,63%的肿瘤相关巨噬细胞PD-L1表达阳性,72%的肿瘤内PD-L1表达阳性,使其成为免疫检查点抑制的潜在靶点[26]。

四、辅助治疗

由于ICC患者具有低手术率和高复发率的特点,指南推荐可通过辅助治疗以达到降期手术、延长患者生存时间的目的。

ICC辅助化疗的应用尚存争议,目前临床工作中,使用吉西他滨联合顺铂化疗是对晚期ICC患者的标准治疗方案。 Juan等[27]学者进行III期临床对照试验后发现,使用吉西他滨联合顺铂化疗方案的晚期ICC患者的中位总生存时间和中位无进展生存时间均较仅接受吉西他滨单药化疗患者显著延长,且并未增加患者的不良反应发生率。在日本进行的一项II期临床研究也证实,吉西他滨+顺铂的联合化疗方案有效率更高且患者的耐受性更好[28]。肝动脉化疗栓塞(TACE)也是目前ICC患者的一线辅助治疗措施之一。Gairing 等[29]学者对当地的三级医疗中心无法进行手术切除ICC患者的预后情况进行评估后发现,与只进行姑息性化疗方案的患者相比,联合进行TACE治疗的患者具有更长的中位生存期。肝脏独有的双重血供系统允许通过手术植入的药物泵经主要的肿瘤动脉血管输送高剂量的化疗药物,达到比通过全身给药更高、更具有靶向性的药物浓度水平。最新研究结果显示[30],与单独使用全身化疗或肝动脉灌注化疗相比,足量、早期的联合治疗方案可显著提高不可切除ICC患者无进展生存期和总生存期。

辅助性放疗可提高ICC患者的总生存率,但患者需要面对可能由于放疗引起的胃肠道毒性、周围器官功能衰竭等较严重的并发症。有学者通过查询1973年到2013年确诊的不可切除ICC患者的数据库[31],进行倾向评分匹配分析以减少姑息性放疗组和非姑息性放疗组之间选择偏差的影响后,将结果与未接受姑息性放疗的ICC患者相比,接受姑息性放疗患者的总生存期和肿瘤特异性生存期均有所改善。一项关于立体定向放射治疗在不可手术治疗的ICC患者中有效性和安全性的系统评价显示[32],立体定向放射治疗在延长患者生存期方面明显优于传统放疗、化疗以及经动脉化疗栓塞术,具有明显的疗效,但缺乏对立体定向放射治疗安全性报告的研究,证据有限,需今后在涉及更多数据的前瞻性研究中进一步验证其对患者的安全性。

五、中医治疗

在肿瘤治疗过程中,中医药具有重要价值。根据ICC肿瘤的发生部位、肝病传脾的传变规律,结合患者腹胀腹痛、黄疸以及恶心呕吐等常见的临床症状体征,认为ICC疾患责在肝脾,中医治疗主要从肝脾辩证等方面论治。三叶青作为稀有中药品种,其含有的总黄酮等多种成分可促进肝癌、肺癌、结直肠癌等多种肿瘤细胞的凋亡。研究证实[33],其可有效抑制机体肝内胆管癌HCCC-9810细胞的生长增殖,并且具有明显的时间剂量依赖性作用。甘草香豆素[34]是一种从甘草中提取的生物活性物质,其可激活机体Nrf2信号通路,抑制因酒精暴露引起的肝脏脂肪变性,降低酒精性脂肪肝恶变风险。

综上,肝内胆管癌并非最常见的肝内恶性肿瘤,但由于其早期无症状生长以及侵袭性肿瘤生物学的特点,确诊往往普遍较晚,病情发展迅速,整体生存时间较短,且发病率呈逐年上升趋势,严重威胁我国人民的生命健康。目前,手术切除仍是治疗ICC的最有效方法,关于ICC的各项研究也已取得了一定的进展,但对于提高ICC的疗效仍显不够,因此采用多学科综合诊疗模式,深入了解疾病的分子机制以寻求对患者有利的最优方案十分重要。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。