肝移植的新进展与挑战

何泽平 宋方彬 徐军明

肝移植(LT)是治疗终末期肝病的唯一有效手段,也是外科领域最为复杂和最具挑战的手术之一。手术技术的进步、免疫抑制药物的革新、以及对移植后患者全方位护理的提升,极大提高了LT手术的成功率和患者的生存率,并显著改善了术后患者的生活质量[1, 2]。但LT仍然面临诸多难题,如供肝短缺、适应证演变、术后免疫排斥风险、免疫抑制剂毒副作用等问题仍有待深入研究。本文对LT的热点问题作一述评。

一、 受者术前重要并发症评估

(一)合并心血管疾病 随着肥胖症与2型糖尿病的发病率不断上升,非酒精性脂肪性肝病( NAFLD)逐渐成为LT的主要适应证之一。但这类人群移植术后的心血管病死亡风险相对较高[3]。故对这类受者,都应在术前进行充分的心血管评估,心电图、经胸静息超声心动图和心肺功能评估应作为术前标准化检查的一部分。

以心房颤动(AF)为首的心律失常在移植受者中相对常见,往往与LT术后的不良心血管事件相关。由于AF容易在术前的常规心电图检查中被遗漏,故术前通过及时随访与动态心电图确诊AF极其重要。同时在使用心率控制药物与抗血栓药物治疗AF中,应避免使用胺碘酮、利伐沙班和依度沙班等禁忌药物。

严重的心脏瓣膜病是LT的绝对禁忌证。研究发现NAFLD与主动脉瓣硬化高度相关,而LT术前行传统瓣膜修复术通常伴随着极大的死亡风险,新式的经导管主动脉辨置换术可能是有效且安全的治疗手段[3]。此外,研究发现20%～47%的LT受者合并无明显症状的肝硬化心肌病(CCM)[4]。由于CCM难以通过LT得到好转,故术后需进行积极随访,定期进行超声心动图检查。

(二)合并有虚弱与肌少症 虚弱是多个生理系统功能下降的表现,也是LT候选人最常见的症状之一。虚弱不仅增加了受者在等待肝源过程中的死亡率,还与LT术后死亡率显著相关,并独立降低LT术后的生活质量。肌少症是虚弱的关键环节,也是患者发生肝性脑病的独立危险因素,并影响LT前后的感染率、死亡率、住院时间和护理成本。虚弱和肌少症常发生于肥胖的肝病人群,并影响该类患者手术预后。虚弱、肌少症是LT的新挑战,但如果优先分配供体给这类患者则会影响LT总体生存率。

当前已有多种评分标准如临床虚弱量表、卡诺夫斯基健康状况量表等用来评估患者的虚弱与肌少症程度。其中,肝脏虚弱指数被认为是最客观、有效的测试工具,其结合了握力、椅位、平衡三个测试与肝脏专家的评估[5]。CT扫描则是评估肌少症的主要方法,具备直接测算肌肉面积、可重复性强等优点。针对患者在LT前后产生的虚弱与肌少症,营养干预和体育锻炼仍是目前主要的治疗手段。除重视生理上的虚弱外,还需关注患者认知、情绪、社会心理等精神上的虚弱。

二、 供肝分配存在的争论

(一)ACLF-3级患者是否优先接受肝移植 慢加急性肝衰竭(ACLF)是指在慢性肝病基础上,短期内出现肝功能失代偿的临床综合征。ACLF-3是指伴有三个或更多器官衰竭,病情凶险,死亡率极高,1年生存率<10%。当前器官分配的主要依据是终末期肝病模型(MELD)评分,但该评分不能反映ACLF-3的病情危重程度。除外术前依赖机械通气者,多数ACLF-3患者虽然LT后发生近期并发症的风险增加,但总体上长期预后良好,术后的1年生存率>80%,5年生存率达68%[6]。考虑到未接受LT的ACLF-3患者预后极差,LT无疑是使这类患者生存受益最大的治疗手段[6]。但将供肝优先予ACLF-3患者可能会减少病情较轻的其他患者获得LT的机会,而这些患者的手术预后通常更好。如何平衡个体和整体间的利益,是供体短缺的现状下需要充分讨论和思考的问题。

(二)严重的急性酒精性肝炎能否接受肝移植治疗 酒精性肝炎(AH)是指长期过量饮酒所致的一种肝脏疾病,可并发肝衰竭和上消化道出血等。皮质类固醇治疗无效的AH患者预后极差,发病后6个月死亡率可高达75%。尽管过去AH被认为是LT的绝对禁忌证,但Mathurin等研究改变了这一观点。皮质类固醇治疗无效的AH患者,早期LT治疗可显著提高长期生存率[7]。尽管LT前后的酒精戒断困难是供肝资源分配的主要争议,但仅有10%～20%的患者在LT后恢复酗酒习惯,且只有持续酗酒才增加LT后的死亡风险。因此,美国已基本放弃了对AH患者必须术前戒酒6个月的规则,AH患者的早期LT已从2005年的0%增长到目前的85%[7]。为有效利用供体资源,对每一个AH患者进行标准化、严格的术前评估有助于筛选出酒精戒断良好的LT候选人。术后需要继续重视AH患者的酒精管理,制定个性化的戒瘾方案。

(三)特殊肝肿瘤的肝移植 肝细胞癌合并门静脉癌栓患者是否适合LT?支持者认为在成功的降分期治疗后,LT在生存率方面显著优于姑息性全身治疗(5年OS分别为60%:0%)[8]。反对者认为上述研究的证据质量存在局限性,虽然承认LT对门静脉癌栓患者提供了更好预后,但远期生存率仍然低于LT的公认阈值(70%)。可以预期今后LT将被更广泛应用于门静脉癌栓人群,但根据现有证据,就此争论达成共识还为时过早,有待更高质量的研究证据。

LT应用于肝内胆管癌(ICC)治疗尚存争议,但对于严格选择的ICC患者,LT 已成为一种潜在可行的治疗策略。这些患者包括因严重肝功能受损而不适合肝切除的早期 ICC(≤ 2 cm),以及可以耐受新辅助化疗并且疾病稳定的非肝硬化局部晚期ICC[9]。

神经内分泌肿瘤(NET)起源于神经内分泌细胞,是最易发生肝转移的肿瘤。对NET肝转移(NELM)的药物治疗不能改善总体生存期,根治性手术后5年内复发率高达29%。2007年Mazzaferro等[10]提出了类似于米兰标准的NELM患者LT治疗的准入方案:病理类型为低分期的类癌;原发肿瘤的静脉回流汇入门静脉系统(如直肠和肺来源的NET则被排除);转移范围不超过肝脏体积的50%;移植前病情稳定6个月以上;年龄不超过55岁。符合“米兰NET标准”的NELM患者经LT后,5年和10年的生存率分别为97.2%和88.8%,而未接受LT的患者分别仅为50.9%和22.4%[11]。严格的“米兰NET标准”显著改善了NELM患者的长期预后。但未来仍需区分手术切除与移植治疗NELM之间的界限,为患者选择最佳手术方式并确定最佳手术时间。

三、 儿童肝移植

近年来,活体肝移植(LDLT)成为解决儿童供肝短缺的一种重要手段。尽管LDLT技术上已相当成熟,但能否应用于治疗遗传代谢性肝病仍存在争议。

LDLT的供者多为遗传代谢性肝病儿童的直系亲属。由于遗传代谢性肝病多为常染色体隐性遗传,这些患病儿童的直系血亲多为致病基因的杂合子携带者,移植的供肝存在代谢功能不足的风险。研究发现,患有鸟氨酸氨甲酰转移酶缺乏症的杂合子母亲,患有遗传性蛋白C缺陷症、高胆固醇血症、原卟啉症等其中之一的杂合子父母以及携带人类白细胞抗原纯合子的父母是儿童LDLT的潜在禁忌供体[12]。在针对遗传代谢性肝病的亲代供体选择中,应对可能的杂合子携带者开展基因分析及相关酶活性测定,以确保供体安全并改善儿童受者的长期预后。

四、 联合肝移植

多囊肝病(PLD)常合并多囊肾,病情进展可引起肝肾功能不全。虽然大多数PLD患者囊肿开窗治疗后症状可缓解,但进展至肝功能不全阶段,LT是唯一有效办法。2022年6月由欧洲肝病学会(EASL)发布PLD患者转诊LT的主要标准:大量的囊肿导致患者临床症状明显,严重影响生活质量;只能通过LT治疗的大量PLD及其并发症;非移植相关干预失败;肝肾联合移植(SLKT)的标准:肌酐清除率<30 mL/min[13]。

Fontan相关肝病(FALD)是外科治疗成人先天性心脏病时所导致的淤血性肝病,最终可发展为心肌纤维化与肝硬化。针对FALD患者终末期出现的多器官功能障碍,心肝联合移植(SHLT)是目前唯一的治疗手段。由于目前尚无具体客观的SHLT标准,能否将FALD患者纳入移植名单仍需结合多学科专家意见进行全面评估[1]。

五、 改善边缘供肝的质量

心死亡捐献(DCD)是指循环和呼吸永久死亡后的器官捐献[14]。区别于传统的脑死亡捐献,这类患者的大脑功能尚未停止,未符合脑死亡的标准。作为一种边缘性供体,DCD在增加肝源的同时,也增加了术后缺血性胆管病变、原发性移植肝无功能等并发症风险及手术死亡率[15]。

严格的供体选择可能是改善DCD肝移植受者预后的有效手段,这包含了对供体年龄、供体体质指数和缺血时间的限制。其中,供体功能性热缺血时间(fDWIT)是指从组织缺氧或低灌注到器官开始保存的间隔时间,当fDWIT超过30 min时,原发性移植肝无功能的风险显著增加。

近年来,新型器官保存方式不断涌现,在维护器官功能、改善边缘供肝质量方面显示潜在的应用前景。机械灌注(MP)是一种新型的器官保存、转运方式,将灌流液持续输送至离体器官,同时供给氧气、营养物质等,分为常温局部灌注、常温机械灌注、低温氧合机械灌注、控制性氧合复温等四种方式[16]。目前仍需进一步优化MP技术并改进相关设备。同时,还需探讨肝脏灌注的途径、灌注的流速及压力、氧合的程度、温度等主要参数,确定MP的规范化标准。在临床应用前,还需综合考虑MP设备的简易、便携及成本等因素。

六、 肝移植术后的免疫管理

目前在以他克莫司为基础的免疫抑制治疗方案下,患者的病死率和移植物失功风险显著降低,但长期存活率仍有待提高。由免疫抑制药物引起的感染、心血管疾病和恶性肿瘤等不良事件增加了患者的死亡风险。研究发现,移植肝脏是免疫特惠器官,不仅能保护自身免受宿主免疫排斥反应,还能降低联合移植的其他器官的排斥反应[17]。但临床上,由于缺乏可靠的生物标志物,经验性的降低或停用免疫抑制药物可导致不可逆的排斥反应和移植物失功的风险。转氨酶升高是临床上怀疑排斥反应的最常用指标,而肝活检仍是目前诊断排斥反应的金标准。但肝活检是有创操作,寻求诊断排斥反应的生物标志物仍是重要课题。

近年来,抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂(ICIs)的联合应用开启了肿瘤免疫治疗的新纪元,已成为治疗无法切除的局部晚期或转移性肝细胞癌的重要手段之一,但能否应用于肝癌肝移植及移植术后复发性肝癌仍存在较大的争议。数据显示,在所有经ICIs治疗的LT病例中,近50%的患者实现肿瘤完全或部分缓解,但25%的患者诱发了排斥反应[2]。如何识别排斥反应高风险人群、优化免疫抑制方案、确立ICIs给药时机及方案以降低严重排斥反应的发生率,是目前肝癌肝移植免疫治疗的核心问题。

七、 肝移植未来发展方向——人工智能、机器学习和深度学习在肝移植中的应用

LT受者的管理十分复杂。为制定有效的治疗方案,往往需要综合病理学、影像学、人口统计学等多维度的数据,但这也导致了临床信息采集的困难。近年来,随着人工智能的飞速发展,机器学习和深度学习逐步应用于LT术前与术后,为临床医生做出安全有效的决策提供了巨大便利。在LT术前,人工智能不仅能优化移植的候选顺序,降低等待期间死亡率,还能提升供体-受体匹配程度,改善预后。理论上,在LT术后,人工智能既可以预测LT受者的生存时间,又能识别疾病复发和其他相关并发症的风险因素[18]。然而,人工智能在实际应用中仍存在局限性。一方面训练人工智能模型需要大量准确、可量化的数据,而现有的临床数据集不够全面,模型效能未得到充分验证。另一方面,使用患者数据来训练人工智能模型可能涉及到隐私和伦理问题。

综上所述,随着器官移植技术的不断成熟与各类免疫抑制药物的相继问世,LT患者的生存时间不断延长,生活质量不断改善。然而,全球器官短缺问题仍未解决,LT术后仍伴随着一系列并发症与疾病复发的风险。临床医生需谨遵器官移植的工作制度,珍惜宝贵的器官资源,进行合理公正分配,并积极探索改善边缘性供肝质量的新方法、新策略。另外,移植肿瘤学也面临诸多新的挑战,包括接受免疫治疗的HCC患者的管理及肿瘤患者移植标准的扩展等。同时我们需充分评估并掌握LT受者的病情,注重患者术后的生活质量,个体化选择及调整患者的免疫抑制药物方案。人工智能、机器学习和深度学习给LT带来新的机遇与挑战,进一步推动LT发展。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。