肾移植受者新型冠状病毒奥密克戎变异株感染临床特征分析

郭晓红, 李 宁, 王明君, 郭文萍, 宁 媛, 卫 芬, 吕广娜,韩雪鸿, 张嘉璐, 李晞璠, 杨锦慧, 霍雨薇, 成 龙

2019年12月以来,由新型冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)引起的新型冠状病毒感染(coronavirus disease 2019,COVID-19)在全球范围内流行,严重威胁人类健康。据世界卫生组织统计,截至2023年2月,全球累计COVID-19确诊病例超过7.57亿例,累计死亡病例680万例。2021年11月,在南非首次发现SARS-CoV-2奥密克戎变异株(简称Omicron变异株),其免疫逃逸能力和传染性更强,再次感染风险更高,迅速成为全球范围内SARS-CoV-2的主要流行株,引起各国广泛重视[1-2]。目前,COVID-19尚无特效治疗药物,未来人类可能将长期与该病毒进行斗争,而新型冠状病毒疫苗(简称新冠疫苗)是目前防控和阻断病毒蔓延的重要手段,然而SARS-CoV-2经历了多次突变,新冠疫苗的特异性和有效性也面临着巨大挑战。器官移植受者由于免疫抑制剂的使用及多合并其他慢性疾病,被认为是COVID-19的高风险人群[3],肾移植受者对新冠疫苗接种的反应性较低[4]。国务院《关于进一步优化落实新冠肺炎疫情防控措施的通知》(“新十条”)颁布后,疫情防控进入新阶段,给移植的前景以及移植受者的管理带来一定影响。目前对于肾移植受者COVID-19的研究多为国外研究,国内相关的研究报道以病例报告为主。因此,研究我国肾移植受者Omicron变异株感染的临床特征对于公共卫生和疫情防控有重要意义。本研究选取在本中心随访的肾移植受者作为研究对象,以网络问卷方式收集2022年12月至2023年2月期间SARS-CoV-2感染数据并对临床特征进行统计学分析,从而为肾移植受者COVID-19疫情的防控工作提供科学依据。

1 资料与方法

1.1调查方法 选取在本中心随访的肾移植受者作为研究对象,收集2022年12月至2023年2月COVID-19数据并对临床特征进行统计学分析。使用网络调查法,应用“问卷星”网络问卷平台设置问卷,生成答题网址及二维码,受访对象通过浏览器登录网址或手机扫描二维码进行作答(死亡病例也是患者发病后自行填写的调查问卷),参加问卷作答者均知情同意。本研究经山西省第二人民医院伦理委员会批准(批号:202304)。

1.2资料收集 问卷内容主要包括:姓名、年龄、性别、吸烟史、共病情况、肾移植术后时间、是否服用熊去氧胆酸、免疫抑制方案、临床症状及体征等,以及新冠疫苗接种、病毒转阴时间、SARS-CoV-2抗体产生情况等数据。临床分型按照《新型冠状病毒感染诊疗方案(试行第十版)》。吸烟史包括无吸烟史、现吸烟及已戒烟。共病包括高血压、糖尿病、心脏疾病、呼吸系统疾病、肝脏损害、肿瘤、甲功异常、脑血管疾病及其他。免疫抑制方案为他克莫司(tacrolimus,Tac)/环孢素A(cyclosporin,CsA)+抗增殖类药物[咪唑立宾(mizoribine,MZR)/霉酚酸(mycophenolate,MPA)类药物/西罗莫司(sirolimus,SRL)]+糖皮质激素。COVID-19通过SARS-CoV-2核酸咽拭子检测和(或)抗原检测确诊。转阴时间指首次SARS-CoV-2核酸咽拭子检测和(或)抗原检测阳性的时间到首次出现连续阴性结果的时间。新冠疫苗接种信息包括接种剂次、疫苗类型及接种时间,分为非/部分(0/1针)接种组和完全/增强(2/3针)接种组。本组患者空腹采血,于我院检验中心采用化学发光微粒子免疫法进行SARS-CoV-2抗体检测。

1.3统计学方法 应用SPSS23.0统计软件进行数据分析。不符合正态分布的计量资料以中位数(下四分位数,上四分位数)[M(P25,P75)]表示,组间比较采用Wilcoxon秩和检验。计数资料以例数(百分率)[n(%)]表示,组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1肾移植受者Omicron变异株感染情况 本研究纳入2022年12月至2023年2月在本中心随访的肾移植受者628例,其中感染组476例,非感染组152例,总感染率为75.80%(476/628)。感染组男女比例为1.9∶1,主要表现为发热、干咳、乏力、全身肌肉酸痛、咽痛,部分受者还会出现鼻塞、流涕、关节疼痛、结膜炎、嗅觉和味觉丧失等症状。COVID-19中型及以上者42例,其中中型28例,重型10例,危重型2例,死亡2例;其余434例均为轻型。感染组中358例(75.21%)合并慢性病,以高血压、糖尿病为主。钙调磷酸酶抑制剂(calcineurin inhibitors,CNIs)以Tac为主,仅13例服用CsA。两组吸烟情况比较差异有统计学意义(P<0.05),其中感染组现吸烟率较低;两组服用熊去氧胆酸比较差异有统计学意义(P<0.05);感染至SARS-CoV-2抗体检测时间为47(39,51)d,感染组SARS-CoV-2 IgG阳性率较高(P<0.001)。两组在性别、年龄、共病数量及种类、肾移植术后时间、抗增殖类药物及新冠疫苗接种、SARS-CoV-2抗体IgM差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 感染组与非感染组肾移植受者基本资料比较[n(%)]

2.2新冠疫苗接种情况 本组628例肾移植受者中,未接种组、部分接种组、完全接种组及增强接种组分别为252例(40.13%)、48例(7.64%)、172例(27.39%)及156例(24.84%),均接种病毒灭活疫苗。调查问卷显示,“疫苗可以有效预防COVID-19”(87.23%,328/376)是愿意接种疫苗的主要原因;“疫苗不安全”(37.30%,94/252)及“效力低”(25.40%,64/252)是不愿意接种疫苗的主要原因。不同年龄分组疫苗接种情况变化较大,随着年龄增长,疫苗接种及增强接种比例增高。见图1。

图1 不同年龄组的肾移植受者新冠疫苗接种情况占比(%)图

2.3新冠疫苗接种情况与患者疾病特征的关联性分析结果 476例感染者中201例填写了感染时距离末次接种疫苗时间,其中166例(82.59%)感染时距离末次接种新冠疫苗时间>6个月。628例受试者中,与非/部分接种组相比,完全/增强接种组男性较多且肾移植术后时间较长,差异有统计学意义(P<0.05);病毒转阴时间较短,SARS-CoV-2 IgG抗体阳性率较高,但差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 新冠疫苗接种情况[M(P25,P75),n(%)]

2.4SARS-CoV-2转阴时间影响因素分析结果 312例肾移植受者填写感染后转阴时间,分析结果显示,含MPA类药物的免疫抑制方案转阴时间较含MZR方案长(P<0.05);转阴时间与性别、年龄、吸烟情况、共病数量、肾移植术后时间及是否服用熊去氧胆酸无显著相关(P>0.05)。随着年龄的增长,转阴时间有延长趋势;现吸烟人群较已戒烟和无吸烟史人群转阴时间较长;合并慢性病人群转阴时间较长;肾移植术后时间<1年人群转阴时间较长;服用熊去氧胆酸≥14 d的肾移植受者转阴时间相对较短,但差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 312例感染者SARS-CoV-2转阴时间影响因素分析结果[M(P25,P75)]

3 讨论

3.1本研究显示Omicron变异株感染年龄跨度较大(8～77岁),不同年龄人群普遍易感,提示年龄与是否感染SARS-CoV-2无关。多项研究证实,高龄是实体器官移植(solid organ transplant,SOT)患者总体死亡、严重疾病或住院的危险因素[5-9],因此,应对感染者中的高龄受者进行防重症管理。本研究表明,感染组现吸烟的人数比例较低,提示对肾移植受者来说,吸烟不是COVID-19的独立危险因素。本组肾移植受者感染后以轻型为主,且缺乏特异性临床表现,因此,适时进行病毒检测和肺部影像学检查是及时诊治和防重症的重要措施。与普通人群相比,SOT受者的合并症更普遍[10-11]。本研究显示共病种类及数量与感染SARS-CoV-2情况无显著关联。既往研究已证实,多种合并症者以及心力衰竭、肥胖、慢性肺部疾病、糖尿病、心血管疾病是SOT受者COVID-19死亡的独立危险因素[8-9,12-16],提示共病数量较多者SARS-CoV-2感染风险并无增加,但应对其进行防重症管理。本研究结果显示,感染组和非感染组的肾移植术后时间并无显著差异,而多项研究已证实感染距肾移植手术时间较短是COVID-19死亡的独立危险因素[17-18],提示移植早期SARS-CoV-2感染风险并无增加,但应对其进行防重症管理。2022年12月Nature发表了熊去氧胆酸通过降低血管紧张素转换酶2(angiotensin converting enzyme 2,ACE2)的表达降低COVID-19的研究[19]。本研究显示,感染组熊去氧胆酸服用比例较高,但50%以上的感染者在感染前服用时间<1周,因此其抗COVID-19作用仍有待进一步研究。既往国外研究发现,CNIs和MPA类药物的免疫抑制方案与90 d内较高的死亡风险独立相关[8],哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂方案与死亡率降低相关[20]。本研究结果显示SARS-CoV-2感染风险与免疫抑制方案无显著关联,但含MPA类药物的免疫抑制方案转阴时间较含MZR方案长,因此,应对CNIs联合MPA类药物方案受者进行防重症管理。本研究将新冠疫苗接种情况进行分组分析,发现疫苗接种与SARS-CoV-2感染情况无显著关联。本文对检测新冠抗体肾移植受者进行分析,发现与非感染组相比,感染组SARS-CoV-2 IgG抗体阳性率较高,提示肾移植受者感染SARS-CoV-2后可获得主动免疫。

3.2疫苗接种是目前防控和阻断SARS-CoV-2蔓延的重要手段,由于Omicron变异株具有传染性强、突变位点多等特点,现阶段对新冠疫苗有效性评估显得尤为重要。本研究肾移植受者接种的均为灭活疫苗,根据年龄分组观察了疫苗接种情况,发现>60岁的肾移植受者总的疫苗接种率最高,接近50%完成3针接种,且随着年龄增长,疫苗接种及增强接种比例增高,这可能是由于医院及社区疫苗接种宣传到位,以及高龄肾移植受者认为自身状态较差接种意愿高有关。既往研究证实,性别、年龄、文化程度、职业、新冠疫苗知识和核酸检测是公众接种新冠疫苗的影响因素[21]。本研究肾移植受者中完全/增强接种组肾移植术后时间较长者占比较高,这可能由于远期肾移植受者病情更稳定,对疫苗的不良反应的担忧较低,而对SARS-CoV-2感染的担忧较高有关。既往研究显示,在肝移植受者中灭活疫苗对Omicron变异株感染的保护率为2.59%[22],接种新冠疫苗可降低肾移植受者的住院率和住院时间[23]以及感染的发生风险[24]。本研究结果显示,灭活疫苗的保护率相对较弱。但值得注意的是,82.59%的受者SARS-CoV-2感染均发生在末次新冠疫苗接种后6个月以上,可能与灭活疫苗接种6个月后保护性大幅下降相关;完全/增强接种组病毒转阴时间较非/部分接种组短,虽差异无统计学意义,但提示新冠疫苗接种可能有助于SARS-CoV-2感染者的康复。总之,新冠疫苗对减少COVID-19相关的住院、入住重症监护病房和死亡有良好的效果,全球范围接种新冠疫苗仍应得到鼓励和支持,由于肾移植受者接种新冠疫苗后无应答率高于普通人群,建议增加疫苗接种次数以提高疫苗保护效力[25]。提示目前迫切需要研发针对Omicron变异株感染的疫苗,以提高疫苗保护率。

3.3本研究重点分析了SARS-CoV-2转阴时间的影响因素,发现转阴时间与上述提到的免疫抑制方案相关(P<0.05)。随着年龄的增长,转阴时间有增长趋势;现吸烟人群转阴时间较长;合并慢性病人群转阴时间较长,且随着共病数量增加,转阴时间有延长趋势;肾移植术后时间<1年人群转阴时间较长;服用熊去氧胆酸≥14 d的肾移植受者转阴时间相对较短,但差异无统计学意义(P>0.05)。总之,SARS-CoV-2转阴时间可能受到多因素影响。

3.4本研究存在以下局限性:(1)对感染SARS-CoV-2的肾移植受者的随访时间较短。(2)参与者具有不同的导致终末期肾病的原发病,未来需要进一步研究。(3)本中心肾移植受者均接受灭活新冠疫苗,研究结果难以推广到mRNA或其他新冠疫苗。

综上所述,肾移植受者在各年龄段及术后不同时期对于SARS-CoV-2 Omicron变异株普遍易感,以轻型为主,感染后可产生SARS-CoV-2 IgG抗体,服用含MZR免疫抑制方案的肾移植受者感染后可较快转阴。肾移植受者接种灭活新冠疫苗有一定的保护作用,男性及肾移植术后时间较长的肾移植受者疫苗接种率高。