补阳还五汤治疗冠心病作用机制研究进展*

李苓顼 王 敏 刘建勋 简 洁△ 孙桂波※

冠状动脉粥样硬化性心脏病(Coronary atherosclerotic heart disease,CHD)简称冠心病,是最常见的心血管疾病之一[1],属中医学“胸痹”范畴。目前,尽管其药物洗脱支架、经冠状动脉介入术及外科搭桥等治疗己取得一定进展,但现代医学仍然存在抗血小板药物抵抗、继发性硝酸甘油失效及术后仍胸闷胸痛等临床难题[2-4]。补阳还五汤有补气、活血、通络的功效,是治疗冠心病的代表方剂[5]。研究表明,其通过改善炎症反应、促进血管生成、抗氧化应激等方面来治疗冠心病[6]。也有相关研究表明,补阳还五汤治疗冠心病涉及多个成分、靶点及信号通路[7]。其与多种治疗冠心病药物联合应用可协同增效并减缓药物的毒副作用[8]。

1 改善冠心病炎症反应 缓解冠状动脉痉挛

炎症反应在冠心病发生时会诱导产生各种炎性因子的表达,从而导致心肌受损、破坏机体内环境[9]。补阳还五汤可以抑制LOX-1、IL-6、TNF-α等炎症因子的表达,调节Th1/Th2平衡,抑制TLR4/MyD88、NF-κB、JAK2/STAT3、PI3K/AKT等信号通路的激活,减轻心肌损伤[10-12]。补阳还五汤可以调控TGF-β/Smad2通路,同时下调促炎因子IFN-γ、MMP-9的表达,改善机体免疫失衡状态;调控PKM2/HIF-1α信号通路从而调节M1/M2巨噬细胞极化平衡,达到抗炎作用[13,14]。还可以通过调节RAGE/LRP1转运体改善由ICAM-1、VCAM-1等蛋白介导的血管内皮炎症,改善冠状动脉痉挛[15]。以上研究表明,补阳还五汤的抗炎机制是调节炎症因子, 抑制生成释放炎性递质,稳定机体内环境, 符合中医学的阴阳平衡理念。

2 促进血管生成 减轻血管内皮损伤

血管生成是参与机体维持稳态的动态且复杂的生理过程[16]。冠心病的发病机制与血管生成稳态失衡密切相关[17]。研究发现补阳还五汤可以上调血管生成相关基因PDGFB、Ang1的表达促进VEGF和bFGF的分泌,改善主动脉内膜形态,促进血管生成[18,19]。还可以通过下调TF、ROCK1、ET-1和MDA的表达水平,提高血管内皮细胞增殖、迁移及黏附能力,改善血管内皮功能[20,21]延缓血管细胞凋亡,从而抑制冠心病形成和发展[22]。补阳还五汤也可以通过 Cav-1/VEGF 信号通路靶向血管生成,减轻血管内皮损伤从而保护受损心肌[23]。以上研究表明,补阳还五汤通过上调血管新生相关基因的表达,促进血管生成,改善冠心病患者内皮功能,保护受损心肌。

3 抗氧化应激 保护受损心肌

由活性氧(ROS)产生与内源性抗氧化防御系统之间失衡导致细胞损伤和凋亡发生的氧化应激状态是冠心病发生和发展的重要病理生理途径之一[24]。而补阳还五汤可以通过增强内源性抗氧化能力,保护受损心肌来治疗冠心病[25]。研究发现,补阳还五汤能提高血液中SOD活性,增加NO含量,降低LDH、CK活性以及MDA含量,同时促进BMSCs向受损心肌组织迁移,减缓受损心肌细胞氧化应激状态[26,27]。补阳还五汤能上调Nrf2/ARE抗氧化信号通路途径表达,维持机体氧化-抗氧化拮抗体系稳态[28]。还有研究表明,补阳还五汤可以有效恢复线粒体膜电位,通过Akt/GSK3β通路阻断6-OHDA 诱导的细胞内活性氧水平的升高引起心肌细胞损伤[29]。诸多证据表明,补阳还五汤可以通过上调抗氧化反应元件和核转录相关因子的表达,激活机体抗氧化应激信号通路,抑制细胞凋亡,保护受损心肌进而治疗冠心病。

4 改善血液流变学 增加冠状动脉的血流量

临床上血液流变学是评估冠心病严重程度的重要指标[30]。补阳还五汤可以显著改善血液流变学,增加冠状动脉的血流量,降低心肌耗氧量,从而治疗冠心病[31]。研究发现补阳还五汤可以降低全血黏度和血浆黏度,还可显著延长凝血活酶时间,降低纤维蛋白原含量, 升高Na+-K+-ATP酶活性并抑制ADP诱导的血小板凝集,改善红细胞变形性[32,33]。研究发现补阳还五汤可以下调vWF、FN表达改善血小板黏附作用,调控β-TG、PF4和PAF等血小板因子分泌,抑制血小板释放亢进的状态来抗血小板活化[31-35]。由此可见,补阳还五汤能通过调控血小板的黏附、释放作用及纤溶系统相关指标、调节血小板参数,改善血液流变学,增加冠状动脉的血流量来有效治疗冠心病。

5 调节血脂代谢 抗动脉粥样硬化

冠心病的特点是由脂质、钙离子等组成的动脉斑块致使冠状动脉管腔狭窄,之后斑块破裂形成血栓使心肌梗死,严重影响患者的生活质量[36]。补阳还五汤可以调节脂质代谢来减轻斑块硬化程度和胆固醇积累治疗冠心病[37]。补阳还五汤降脂作用显著,其作用机制可能与调控转运蛋白PPARA、CREBBP和TP53等及脂肪细胞因子的表达,调节脂质代谢相关酶活性,进而调节脂质的吸收、转运和代谢作用治疗冠心病[38,39]。补阳还五汤可抑制FAK-PI3K-AKT信号通路的激活,进而降低血液同型半胱氨酸和血脂水平,调节细胞免疫平衡和脂质代谢从而增强斑块的稳定性,保护受损心肌。研究发现补阳还五汤可以下调ICAM-1 mRNA、Rho激酶和VCAM-1的表达水平,并通过调节SREBP-2/Pcsk9信号通路,改善组织脂肪变性,促进脂质代谢,降低血脂水平来抗动脉粥样硬化[40]。由此得知,补阳还五汤可以通过调控脂质元件结合蛋白的表达,调节脂质代谢水平,降低血液脂质含量、提高斑块稳定性、抗动脉粥样硬化治疗冠心病。

综上所述,补阳还五汤可以有效地治疗冠心病,其作用机制主要是通过调控JAK2/STAT3、PI3K/Akt、TGF-β/Smad2、 Cav-1/VEGF、Nrf2/ARE、Akt/GSK3β、SREBP-2/Pcsk9等信号通路,发挥抗炎症反应、促进血管生成, 减轻血管内皮损伤、抗氧化应激、调节血脂代谢等作用。此外,补阳还五汤治疗冠心病通常涉及多个活性成分、靶点以及信号通路,其对信号通路的效应具有病理差异性。值得注意的是,补阳还五汤还可以与临床常用的治疗冠心病药物如硫酸氢氯吡格雷、阿托伐他汀、阿替洛尔等联用可以显著改善冠心病患者术后不良反应,有效提高治疗效果。由此表明,补阳还五汤是一种富有潜力的治疗冠心病的中药复方,值得深入开发和研究。