高血压患者同型半胱氨酸与左心室心肌纤维化的相关性

郑月　马运婷　赵晓莹　赵新湘

摘要：目的 探討高血压患者同型半胱氨酸（Hcy）水平与心脏磁共振晚期钆强化（CMR-LGE）检测的左心室心肌纤维化程度的关系。方法 选取行心脏磁共振（CMR）检查的高血压患者87例，根据Hcy水平分为正常Hcy组（Hcy≤15 μmol/L）40例和高Hcy组（Hcy＞15 μmol/L）47例。比较2组间心脏参数的差异，Spearman秩相关分析Hcy与晚期钆强化容积百分比（LGE%）的相关性，以及Hcy与其他心脏参数的相关性。结果 高Hcy组左心房前后径（LAD）、左心室舒张末期内径（LVEDD）、左心室舒张末期容积（LVEDV）、左心室收缩末期容积（LVESV）、左心室质量（LVM）、左心室质量指数（LVMI）、LGE%高于正常Hcy组，而左心室射血分数（LVEF）低于正常Hcy组（均P＜0.05）。所有患者Hcy与LAD、LVEDD、LVEDV、LVESV、LVM、LVMI、LGE%呈正相关（rs分别为0.356、0.332、0.288、0.383、0.338、0.325、0.391，均P＜0.01），与LVEF呈负相关（rs=-0.412，P＜0.01）。结论 高血压患者高Hcy水平者左室心肌纤维化程度严重，加重左心结构及功能障碍。

关键词：高血压；高半胱氨酸；心室功能障碍，左；心内膜心肌纤维化症；早期医疗干预

中图分类号：R544.1文献标志码：ADOI：10.11958/20221111

Correlation between homocysteine and left ventricular myocardial fibrosis in

hypertensive patients

ZHENG Yue， MA Yunting， ZHAO Xiaoying， ZHAO Xinxiang

Department of Radiology， the Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University， Kunming 650101， China

Corresponding Author E-mail： zhaoxinxiang06@126.com

Abstract： Objective To investigate the relationship between levels of homocysteine （Hcy） and left ventricular myocardial fibrosis measured by late gadolinium enhancement （CMR-LGE） in hypertensive patients. Methods Eighty-seven hypertensive patients who underwent cardiac magnetic resonance （CMR） examination were selected. According to Hcy level， patients were divided into the normal Hcy group （Hcy≤15 μmol/L， 40 cases） and the high Hcy group （Hcy＞15 μmol/L， 47 cases）. The clinical data of all patients were completed between the two groups. Spearman rank correlation analysis was used to analyze the correlation between Hcy and late gadolinium enhancement volume percentage （LGE%）， and the correlation between Hcy and other cardiac parameters. Results The left atrial diameter （LAD）， left ventricular end-diastolic diameter （LVEDD）， left ventricular end-diastolic volume （LVEDV）， left ventricular end-systolic volume （LVESV）， left ventricular mass （LVM）， left ventricular mass index （LVMI） and LGE% were significantly higher in the high Hcy group than those in the normal Hcy group. The left ventricular ejection fraction （LVEF） was significantly lower in the high Hcy group than that of the normal Hcy group （P＜0.05）. Spearman correlation analysis showed that Hcy was positively correlated with LAD， LVEDD， LVEDV， LVESV， LVM， LVMI and LGE% （rs were 0.356， 0.332， 0.288， 0.383， 0.338， 0.325， 0.391， respectively， all P＜0.01）. Hcy was negatively correlated with LVEF （rs=-0.412， P＜0.01）. Conclusion Hypertensive patients with high Hcy level have severe left ventricular myocardial fibrosis， resulting in more serious left heart structure and dysfunction.

Key words： hypertension; homocysteine; ventricular dysfunction， left; endomyocardial fibrosis; early medical intervention

高血压以体循環动脉血压升高、心脏后负荷增加为特点。持续的高血压会引起心脏结构和功能发生改变，最终可致心力衰竭甚至死亡等主要心脏不良事件（MACE）的发生［1-2］。研究发现，心肌纤维化是发生MACE的重要病理基础，心肌纤维化严重程度与MACE的发生关系密切［3-4］。同型半胱氨酸（Hcy）是蛋氨酸与半胱氨酸代谢过程中的重要中间产物，不参与蛋白质合成。高Hcy是心血管疾病的独立危险因素，可导致动脉粥样硬化、心肌梗死及卒中等多种疾病［5-6］，并与高血压的发生、发展密切相关［7］。动物实验发现，高Hcy可促使心肌、间质和血管周围纤维化以及平滑肌细胞增殖，从而引起心室重构和心功能障碍［8-9］。目前，心脏磁共振晚期钆强化（cardiac magnetic resonance late gadolinium enhancement，CMR-LGE）是评估心肌纤维化的有效且可靠的方法，但鲜见高血压患者Hcy水平与CMR-LGE评价的心肌纤维化关系的临床研究。本研究旨在探讨高血压患者Hcy水平和心肌纤维化的相关性，以期对其进行早期干预，改善心脏损伤。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2018年1月—2022年5月于昆明医科大学第二附属医院行心脏磁共振（CMR）检查的87例高血压患者为研究对象，高血压诊断标准参照《中国高血压防治指南》（2018年修订版）；男58例，女29例，年龄21～76岁，平均（53.55±12.79）岁。据Hcy水平分为正常Hcy组（Hcy≤15 μmol/L）40例和高Hcy组（Hcy>15 μmol/L）47例。2组性别、年龄、体表面积（BSA）、体质量指数（BMI）、心率、吸烟史（吸烟>1支/d，且吸烟时间≥1年）、饮酒史（每个月至少饮酒1次，饮酒时间≥6个月；酒精量：男≥40 g/次，女≥20 g/次）差异无统计学意义，具有可比性，见表1。本研究已获得医院伦理委员会批准（审-PJ-科-2022-168），所有入组患者均已签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 实验室指标检测 采集患者清晨空腹静脉血3 mL，酶循环法检测Hcy，CHOD-PAP法检测总胆固醇（TC），GPO-PAP法检测三酰甘油（TG），直接-选择抑制法检测高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），直接-表面活性剂清除法检测低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），肌氨酸氧化酶法检测肌酐（Cr），试剂盒均购自金斯尔公司；尿酸酶法检测尿酸（UA），己糖激酶法检测血糖，试剂盒均购自中生北控生物技术股份有限公司；累积脉冲法检测红细胞压积（HCT），试剂盒购自希森美康公司。

1.2.2 影像采集 采用Philips Achieva 3.0 T磁共振设备，16通道相控阵心脏线圈，胸前导联心电门控技术。定位扫描采用SSh-TSE序列［重复时间（TR）1 538.46 ms，回波时间（TE）38.63 ms，层厚6 mm，视野（FOV）350 mm× 350 mm］；心脏电影采用B-TFE序列扫描（TR 3.22 ms，TE 1.61 ms，层厚8 mm，FOV 350 mm×350 mm），动态屏气扫描，每层采集30个心动周期。采用高压注射器经肘静脉团注钆特醇（0.2 mmol/kg，流速5 mL/s）。采用DYN-sTFE序列（TR 2.48 ms，TE 1.12 ms，层厚10 mm，FOV 360 mm× 360 mm）获得短轴位首过灌注影像。首过灌注后二次注入钆特醇（流率3 mL/s），于对比剂注射15 min后行PSIR-TFE-BH序列扫描（TR 5.11 ms，TE 2.41 ms，层厚10 mm，FOV 320 mm×320 mm）获得左心室长轴、二腔及短轴位晚期钆强化（LGE）影像。

1.2.3 影像后处理 使用心脏后处理软件CVI 42对影像进行分析。在心脏影像序列上，分别测得左心房前后径（LAD）、左心室舒张末期内径（LVEDD）、右心房左右径（RAD）、右心室舒张末期横径（RVEDD）及主动脉根窦部内径。AI识别舒张末期和收缩末期心内膜和心外膜轮廓并手动调节轮廓，软件自动生成心脏功能和结构参数，包括左心室舒张末期容积（LVEDV）、左心室收缩末期容积（LVESV）、左心室射血分数（LVEF）、左心室质量（LVM）和左心室质量指数（LVMI）。在LGE图像上，手动勾画左心室心内膜和心外膜的轮廓，选择无LGE的心肌区域作为兴趣区（region of interest，ROI）。在完成心内膜、心外膜轮廓勾画及设置ROI以后，选择6倍标准差（6SD），软件自动生成晚期钆强化容积百分比（LGE%）。为评估该研究中观察者内和观察者间的重复性，从高血压患者中随机抽取30例，由2名从事心脏磁共振研究的副主任医师分别对LGE%进行测量，其中1名医师在2周后再测量1次。

1.3 统计学方法 采用SPSS 26.0软件进行数据分析。正态分布计量数据用[[x] ±s

]表示，2组间比较用t检验；非正态分布计量数据以中位数与四分位数M（P25，P75）表示，组间比较用Mann-Whitney检验。计数数据以例或例（%）表示，组间比较用χ2检验。相关性采用Spearman秩相关。采用组内相关系数（ICC））分析LGE%在观察者内（同一医师间隔2周）和观察者间（2名医师间）的可重复性，ICC＞0.75为一致性较好。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组实验室指标比较 2组TC、TG、HDL-C、LDL-C、血糖、HCT差异无统计学意义；与正常Hcy组比较，高Hcy组Cr、UA水平升高（P＜0.01），见表2。

2.2 2组CMR参数比较 与正常Hcy组比较，高Hcy组LAD、LVEDD、LVEDV、LVESV、LVM、LVMI、LGE%增大，而LVEF减小（P＜0.05）；2组RAD、RVEDD、主动脉根窦部内径比较差异无统计学意义，见表3。

2.3 Hcy与CMR参数的相关性 所有患者中，Hcy与LAD、LVEDD、LVEDV、LVESV、LVM、LVMI、LGE%呈正相关（rs分别为0.356、0.332、0.288、0.383、0.338、0.325、0.391，均P＜0.01），与LVEF呈负相关（rs=-0.412，P＜0.01）。

2.4 Hcy和CMR-LGE影像表现 血Hcy水平越高，高血压患者心肌LGE%值越大，见图1。

2.5 LGE%一致性检验 同一医生前后2周LGE%检测ICC值为0.979（95%CI：0.954～0.990），2名不同医生LGE%检测ICC值为0.964（95%CI：0.926～0.983），一致性均较好。

3 讨论

目前，我国高血压的患病率呈升高趋势，但知晓率、治疗率和控制率仍处于较低水平［10］。高血压与多个系统的器官衰竭有关，其中以心脏多见，心肌纤维化是其重要特征之一。心肌纤维化通常可导致心肌僵硬度增加，心肌顺应性降低，从而引起舒张和收缩功能障碍。

Hcy来源于饮食摄取的蛋氨酸，在肝脏产生。正常情况下，Hcy在酶、叶酸和维生素B6的协同作用下参与机体转硫基、转甲基过程，并降解为半胱氨酸，当机体新陈代谢出现障碍时，Hcy无法降解，会在血液中聚集，导致高Hcy血症。既往研究显示，Hcy和心肌纤维化有关，高达75%的高血压患者合并高Hcy，高Hcy显著增加了心血管疾病的发生风险［11］。本研究结果显示，高Hcy组患者LGE%水平高于正常Hcy组，提示高Hcy组患者左心室的心肌反应性纤维化较严重，且Hcy水平与LGE%呈正相关，提示Hcy水平可以一定程度上反映左心室心肌纤维化程度。王洁文［12］也发现，Hcy水平与纤维化指标Ⅲ型前胶原、Ⅳ型胶原、透明质酸酶、层粘连蛋白相关，认为Hcy增高是心肌纤维化的重要危险因素。高Hcy引起心肌纤维化的机制目前尚不完全清楚。可能机制如下：Hcy激活肌成纤维细胞，分泌α-平滑肌肌动蛋白、Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原等多种基质蛋白以及肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β等促炎性细胞因子，从而引起心肌纤维化［9］；Hcy促进成纤维细胞迁移、增殖和分化，并抵抗其自噬和凋亡，加速纤维化的进展［13］；Hcy提高转化生长因子-β水平，从而促进心肌重构和纤维化［14］；Hcy具有氧化作用，损伤内皮细胞，从而导致肌壁硬化和心脏功能障碍［15］。另外，Li等［9］发现，硒可降低高Hcy引起的大鼠心肌炎症和氧化应激反应，并抑制成纤维细胞的增殖。Zhao等［16］发现，二甲双胍可通过降低高Hcy诱导的心肌细胞凋亡来逆转大鼠心肌纤维化。另有研究发现，补充叶酸和维生素B复合物对降低小鼠Hcy水平、改善心肌纤维化有一定作用［14，17］。然而，目前临床上尚无有效缓解心肌纤维化的特异性治疗方案。因此，早期控制Hcy水平可延缓心肌纤维化的出现，降低心脏不良事件的发生风险。

既往研究证实，Hcy水平增高可引起心脏房室重构，其机制可能是Hcy相关氧化应激增加，引起基质金属蛋白酶活性增高，从而导致心肌细胞间胶原蛋白降解，促进房室扩张［18-19］。在本研究中，高Hcy组LAD、LVEDD高于正常Hcy组，Hcy与LAD、LVEDD呈正相关，提示左心重构与Hcy水平增高有关，但RAD、RVEDD在2组间差异无统计学意义，提示左心对高Hcy引起的损伤变化可能较右心更为敏感。既往研究显示，高Hcy会诱导心肌细胞肥大，与室壁增厚、心脏质量增加有关［11，20］。本研究结果亦证实，高Hcy组LVM和LVMI高于正常Hcy组，且Hcy与LVM和LVMI呈正相关。此外，2组LVEDV、LVESV和LVEF存在差异，Hcy与LVEDV、LVESV呈正相关，与LVEF呈负相关，提示在高血压患者中，高Hcy与心脏收缩和舒张功能降低有关。高血压患者由于长期血压升高，心脏可表现为房室增大、质量增加和心功能減退，而高Hcy可通过多种途径加重心脏重构，且在高血压的背景下重构作用更强［21-22］。高血压会导致动脉硬化，而高Hcy可通过炎症或免疫反应加重高血压对动脉的损伤，进而影响心脏功能。因此，高Hcy和高血压对于心血管疾病的发生具有协同作用，对血管的可能作用机制是促进血管壁弹力纤维溶解和胶原纤维合成，从而改变血管壁的纤维构成；抑制和降解NO，从而影响血管舒张功能，且其具有较强的氧化作用，能够损伤血管内皮细胞，引起血管硬化和血管收缩功能障碍。

综上所述，高血压患者Hcy水平与心肌纤维化相关，Hcy水平越高，心肌纤维化程度越重。此外，高Hcy水平也会引起左室重构和功能障碍，临床医生需要对高血压合并高同型半胱氨酸血症的患者尽早进行干预。

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（2022-07-14收稿 2022-10-12修回）

（本文編辑 陆荣展）