ILD为首发症的抗Ro-52抗体阳性抗合成酶综合征延迟诊断

刘芝 黎明 包迎春 苏日古嘎 伊拉娜 吴楠

(内蒙古民族大学 1附属医院蒙西医结合呼吸与危重症医学科,内蒙古 通辽 028000;2附属医院风湿免疫科;3临床医(蒙医)学院)

抗合成酶综合征(ASS)为结缔组织病中多发性肌炎或皮肌炎中的一种特殊表现,主要以间质性肺疾病(ILD)为首要表现〔1〕。ASS早期临床表现缺乏特异性,临床上通过检测抗氨酰tRNA合成酶(ARS)抗体来确诊〔2〕。近年来发现,ASS患者有抗Jo-1抗体或其他合成酶抗体阳性者中抗Ro-52抗体出现频率较高〔3〕,60%的抗Jo-1抗体阳性ASS患者的血清中可检测出抗Ro-52抗体,而两个抗体间不存在交叉反应〔4〕,有研究者提出抗Ro-52抗体阳性的ASS患者ILD发生率较高,且往往为首发症状〔5〕,抗Ro-52抗体阳性的ASS患者有更易出现ILD或关节炎、关节痛等不典型临床特征,而且ILD呈隐匿性进展〔6〕,易出现漏诊、误诊。研究证实,抗Jo-1抗体阳性与ILD变密切有关,ASS-ILD患者ARS抗体阳性率为100%〔7〕,但因ARS抗体亚型多且存在个体差异,导致临床检测普及受限〔2〕,是该病漏诊、误诊的主要原因。本研究与文献对照,分析抗Ro-52抗体阳性ASS-ILD患者延迟诊断的临床资料和抗Ro-52抗体阳性ASS患者与ASS患者的临床特征及其病因,以提高临床医生对ASS的认识,做到早诊断、早治疗。

1 资料与方法

1.1研究对象 选取内蒙古民族大学附属医院2018～2022年呼吸科与风湿免疫科诊治的7例确诊为抗Ro-52抗体阳性的ASS病例。回顾性分析患者的临床资料,包括实验室检查,胸部CT特征、肺功能、肌电图等辅助检查,治疗及转归。

1.2诊断标准 ASS的诊断标准基于2011年Solomon等〔8〕制定的诊断标准,必须有ARS抗体血清学检测阳性,外加2条主要标准或1条主要标准、2条次要标准;主要标准：(1)不能用其他原因解释的ILD;(2)用Bohan和Peter标准诊断的皮肌炎(DM)或多发性肌炎(PM);次要标准：(1)关节炎;(2)雷诺现象;(3)技工手。ILD诊断标准参照2013年美国胸科学会/欧洲呼吸病学会(ATS/ERS)标准〔9〕,ILD类型：(1)普通型间质性肺炎(UIP)是双下肺胸膜下分布为主的蜂窝征,伴或不伴网格影及牵拉性支气管扩张;(2)非特异性间质性肺炎(NSIP)是病变以双肺磨玻璃影与网格影,以基底部分布为主,可伴牵拉性支气管扩张,无或轻度的蜂窝征;(3)NSIP+机化性肺炎(OP)为同时存在NSIP和OP的特征(OP为外周、支气管血管束周或片状分布为主的实变影,可见空气支气管征,周围可见磨玻璃影);(4)急性间质性肺炎(AIP)为双侧对称棉絮样和磨玻璃影。

2 结 果

2.1首诊及确诊情况 确诊年龄平均(65.29±7.41)岁。首诊至确诊ASS间隔6.00年及以内6例,平均(4.27±2.84)年,首诊无明显关节受累、无雷诺现象、无技工手,且因医疗机构或患者因素未查病因或未查到准确病因。1例不明原因发热,5例不同程度关节受累,双下肢近端肌力下降、雷诺现象、技工手各3例,7例ILD进展。见表1。

表1 抗Ro-52抗体阳性的ASS病例一般资料及首诊、确诊情况

2.2实验室检测 患者均抗Ro-52抗体阳性,Jo-1阳性6例,PL-7阳性1例。肌酸激酶(CK)、CK同工酶、乳酸脱氢酶(LDH)、铁蛋白升高各4例,α-羟丁酸脱氢酶、超敏肌钙蛋白升高、谷丙转氨酶(ALT)各5例,脑利钠肽前体升高3例,D-二聚体升高6例,谷草转氨酶(AST)升高4例,γ-谷氨酰转肽酶(GGT)、尿素氮升高各3例,肌酐升高1例,胱抑素C升高4例,免疫球蛋白(Ig)A、G均无异常,IgM异常、补体(C)3、抗核抗体(ANA)异常各2例,C4无异常,类风湿因子升高3例,红细胞沉降率(ESR)异常3例,C-反应蛋白(CRP)升高4例,白细胞(WBC)升高5例,血小板(PLT)异常1例,红细胞无异常,血气分析提示低氧血症4例、Ⅰ型呼吸衰竭1例。见表2。

表2 抗Ro-52抗体阳性ASS患者实验室检查指标阳性及呼吸系统症状

2.3肺CT表现特点 7例影像学表现均为NSIP型,病变以双肺磨玻璃影与网格影,以基底部分布为主,伴或不伴牵拉性支气管扩张,无或轻度的蜂窝征,见表2。

2.4肺功能特点 7例患者肺功能改变以限制性通气功能障碍为主,弥散功能下降,1例肺泡弥散量无明显受损,1例同时存在阻塞性通气功能障碍。见表3。

表3 抗Ro-52抗体阳性ASS患者肺功能

2.5肌电图特点 3例行肌电图检查,均提示肌源性损害。

2.6治疗及转归 7例确诊前间断使用了泼尼松、甲泼尼龙或地塞米松治疗,合并使用免疫抑制剂1例,肺部感染时使用抗生素7例。从发病到确诊期间7例反复住院治疗,关节受累5例,技工手、雷诺现象各3例,多脏器受累1例。确诊后均按激素联合免疫抑制剂治疗,主要使用激素〔泼尼松起始剂量1 mg/(kg·d)〕,免疫抑制剂首选硫唑嘌呤〔1 mg/(kg·d)〕,其次选吗替麦考酚酯(500 mg,2次/d),对于疗效欠佳者,加用他克莫司(1 mg,2次/d)或利妥昔单抗或静注丙种球蛋白。至今于门诊随诊的患者中,合并使用利妥昔单抗治疗的2例,病情稳定无进展;合并使用其他免疫抑制剂的4例,病情控制欠佳,随访中有肝酶、肌酶或感染指标的升高;另有1例在确诊后病情较重,合并肺心肝肾多脏器功能异常,重症感染,家属放弃治疗,后随访得知患者死亡。

3 讨 论

ASS是以氨酰tRNA合成酶为靶抗原的抗合成酶抗体阳性为特征的一种PM/DM的特定临床表型〔10,11〕,其标志性特点是血清中ARS的出现〔8〕。已发现的抗合成酶抗体有抗Jo-1抗体、抗PL-7抗体、抗PL-12抗体等10余种〔12,13〕。其中以抗Jo-1抗体最常见(占ASS的68%～87%)〔2〕。早期检测肌炎特异性抗体等免疫学指标、及时做出诊断,对预后、降低死亡率是有益的〔14〕。但是,临床上ARS抗体亚型多、个体差异大,临床检测普及难,是造成延误诊断的原因之一。本研究发病以中老年女性为多见,这与国内外文献报道一致〔5,15,16〕。本研究7例抗Ro-52抗体阳性ASS患者首诊均以NSIP型ILD入院,临床上ASS-ILD患者主要以呼吸系统症状为首发〔7〕,ASS的ILD发生率可达67%～100%〔17〕。NSIP是ASS-ILD最常见的类型〔18～21〕,孟名柱等〔22〕研究6例抗Ro-52抗体阳性的抗Jo-1抗体阳性ASS-ILD患者肺部CT征象主要是NSIP型与多名研究者〔20,23,24〕报道ASS-ILD肺部CT主要征象为NSIP型,以上研究与本研究结果有高度的一致性,进一步说明抗Ro-52抗体阳性患者不具备特异性肺部CT征象。也有报道认为抗Ro-52抗体阳性ASS患者患ILD风险明显升高,且这一风险并不仅限于抗Jo-1抗体,与其他抗合成酶抗体共存时同样可增加这一风险〔25〕。然而,ASS-ILD与所有的抗ARS抗体均相关〔26〕。抗Ro-52抗体阳性ASS患者ILD发生率与ASS-ILD发生率没有明显差异〔5,7,27,28〕。临床上以ILD为首发症,特别是关节炎、发热、雷诺现象、技工手等特异表现不明显时,ARS指标检测阴性情况下给ASS诊断带来困难,也是造成延误诊断原因之一。为此,对原因不明的ILD或ILD进展,应考虑ASS的可能性。

ASS是一种少见的、伴多脏器损害的自身免疫性疾病〔29〕。本研究数据与抗Ro-52抗体阳性ASS相关文献〔6,15〕报道的肝酶、肌酶及炎性指标在正常值范围内不相同。另外一项研究显示,ASS多数患者反复出现肝酶、肌酶等异常〔29〕。这可能与多数相关文献报道多为回顾性研究和个案报道,缺乏前瞻性系统研究有关,但总体上都体现出ASS患者存在多脏器功能紊乱的表现,与是否合并抗Ro-52抗体阳性ASS无明显差异。提示首诊为ILD患者在诊疗过程中反复出现肝酶、肌酶等升高,需考虑ASS的可能,要随访检测抗ARS抗体。

有报道认为抗Ro-52抗体阳性ASS确诊时病程中位时间长于其他型ASS〔30〕。但有文献〔29〕报道抗Jo-1抗体阳性ASS患者首诊至ASS诊断间隔长达21、19年、2年以上不等,在随访中出现ILD进展、新发关节炎、技工手、肌炎等病症,检测抗ARS抗体阳性而诊断,这与本研究相似。而且抗Ro-52抗体与抗Jo-1抗体(抗PL-7抗体)同时检测为阳性,表明抗Ro-52抗体与抗合成酶抗体高频共同出现〔3,31,32〕,而且59%～80.3%的ASS患者抗Ro-52抗体阳性〔5,33〕,已证实二者间不存在交叉反应性〔3,31〕。进一步证明抗Ro-52抗体阳性的出现,不应该是ASS延迟诊断的原因。通过文献和临床资料分析,认为ASS患者延误诊断应该与ASS免疫病理机制相关。研究发现〔34,35〕,抗合成酶抗体靶向自身抗原首先产生于肺部,产生的抗ARS抗体通过“外溢”效应进入血液循环而导致其他组织器官损伤。抗Jo-1抗体水平影响肌肉、关节、肺和整体疾病活动,抗Jo-1抗体滴度动态变化与患者病情变化有关〔36〕,当疾病早期或者抗体消耗性减少而症状表现轻。本研究7例患者首发症状均不是关节炎、技工手、雷诺现象、肌炎等症状,在确诊ASS时关节炎、技工手、雷诺现象、肌炎等均有不同程度的表现,认为与病情变化相关。当以ILD起病,特异症状不明显,抗ARS抗体不易检测到,才是延迟诊断的主要原因。本研究表明,糖皮质激素作为治疗抗Jo-1抗体基础用药〔37,38〕,有一定疗效,但总体反应不佳,与对症治疗ILD使用激素治疗降低了抗原-抗体滴度,关节、肌炎等病情持续发展,相关症状不典型,ARS抗体检测长期为阴性,也是延迟诊断原因。

综上,抗Ro-52抗体表达于多种疾病,多与抗ARS抗体共存于ASS患者血清中,而抗ARS抗体与ILD的发生存在相关性,所以抗Ro-52抗体与ILD发生及其特点需进一步评价。当临床上遇见不典型关节炎症状,无特异性技工手、雷诺现象的ILD患者,需跟踪检测抗ARS相关抗体,抗Ro-52抗体的出现不能成为ASS诊断的早诊或延迟诊断的生物学标志,但其可以作为特殊治疗的依据。