雷替曲塞联合奥沙利铂及经导管动脉化疗栓塞术TACE治疗不可切除肝癌的疗效

刘东辉 于士龙 张北光 刘颖 王储 金刚

(吉林省肿瘤医院,吉林 长春 130000)

原发性肝癌是世界上发病率和死亡率都很高的恶性肿瘤之一,具有侵袭性强、病情进展快、预后差等特点,手术切除肿瘤病灶是本病的最佳治疗方法,但由于本病早期的临床症状并不明显,确诊时疾病一般都已经到中晚期,临床认为原发性肝癌是多种病因引起的肝脏原发性恶性肿瘤,每年新增病例84.1万例,死亡78.2万例,男性的发病率和死亡率高于女性,为2～3倍〔1〕。肝癌分为三种不同的病理类型,包括肝内胆管癌(ICC)、肝细胞癌(HCC)和HCC-ICC混合型,其中HCC占75%～85%,由于中国公民具有乙肝病毒易感基因,乙型肝炎病毒携带者约占我国人口的10%,他们是肝细胞癌的高危人群〔2,3〕。我国肝癌总死亡率在所有恶性肿瘤中排第四位,恶性肿瘤的总死亡率比例位居全国第二位,这凸显了这种侵袭性疾病的高病死率,因为肝癌早期症状并不典型,恶性程度高,只有不到20%的患者可以治愈性切除。经导管动脉化疗栓塞术(TACE)具有疗效确切、创伤小、适应证广等优点,是不可切除的晚期肝癌患者的首选,患者治疗后也需要进行化疗干预,常用药物有铂类、雷替曲塞,其中雷替曲塞是一种叶酸类似物抗代谢物,可以在肝癌TACE化疗方案中应用〔4～7〕。本文探讨雷替曲塞联合奥沙利铂经TACE治疗不可切除肝癌的疗效。

1 资料与方法

1.1一般资料 将2019年3月至2022年8月吉林省肿瘤医院接受治疗的142例不可切除肝癌患者以用药方案不同分为两组。符合原发性肝癌诊断标准,签署治疗同意书,排除心肺功能不全、严重感染者,患者意识清楚可以配合研究。其中观察组男50例,女21例;年龄60～78岁,平均年龄(73.29±2.12)岁。对照组男52例,女19例;年龄61～78岁,平均年龄(73.83±2.27)岁。两组一般资料比较无显著差异(P>0.05),可比。

1.2方法 对照组实施雷替曲塞治疗,患者化疗第1天静脉滴注雷替曲塞(南京正大天晴制药有限公司;国药准字：H20090325;2 mg)2.5 mg/m2,滴注时间控制在15 min左右。观察组患者化疗第1天在对照组基础上合并奥沙利铂(成都长青制药有限公司;国药准字：H20020648,50 mg/支)130 mg/m2静脉滴注。患者均需要在放疗第1周与第4周各进行1次药物治疗。

1.3观察指标 ①临床疗效：显效为所有临床症状基本消失或功能活性检测基本正常;有效为病灶直径有所缩小,但是未达到消失水平;无效为症状无改善或加重。显效+有效=治疗有效率;②采用癌症患者生命质量测定量表(EORTc-QLQ-c30)评估,包括疼痛、疲乏、恶心呕吐、睡眠障碍等,评分越高病情越严重;③不良反应包括发热、恶心呕吐、疼痛、白细胞减少与肝功能损伤。

1.4统计学分析 采用SPSS24.0软件进行t检验、χ2检验。

2 结 果

2.1两组临床疗效比较 观察组总有效率(98.59%,其中显效45例、有效25例、无效1例)显著高于对照组(81.67%,其中显效30例、有效28例、无效13例;χ2=4.821,P=0.030)。

2.2两组症状评分比较 干预前两组症状评分无明显差异(P>0.05),干预后,两组症状评分显著低于干预前(P<0.05),且观察组症状评分明显低于对照组(P<0.001),见表1。

表1 两组干预前后症状评分比较分,n=71)

2.3不良反应发生率比较 观察组不良反应发生率(1.41%,疼痛1例)显著低于对照组(16.90%,发热、白细胞减少各2例、恶心呕吐3例、疼痛4例、肝功能损伤1例;χ2=4.329,P=0.040)。

3 讨 论

奥沙利铂是第三代铂类抗癌药,具有广泛的应用前景,起到体外广谱细胞毒性和体内抗肿瘤活性的作用,研究发现奥沙利铂通过促凋亡蛋白B淋巴细胞瘤蛋白(Bcl-2)相关X蛋白(Bax)和抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的表达,诱导肝癌细胞系HepG2的凋亡,奥沙利铂单用及联合TACE治疗晚期肝癌的疗效较好,且不良反应也可耐受,可以提高生存时间。在实际应用期间常用于治疗转移性结直肠癌或Ⅲ期结肠癌的辅助治疗,或者在原发肿瘤完全切除后使用此类药物。不可切除肝癌患者化疗期间应用奥沙利铂就可以改善患者相关临床指标,在TACE治疗不可切除肝癌患者的肿瘤模型系统中的应用,可以表现出一种抗肿瘤细胞的活性作用,在实际应用期间可以借助体外广谱的细胞毒性起到抗肿瘤作用,虽然目前临床对于奥沙利铂的具体研究尚未完全阐明,但是在将其应用于临床之中后就可以发现,具有较好的效果〔8～12〕。奥沙利铂与5-FU都具有协同抗肿瘤的作用,广泛用于预防大肠癌中的转移性肠癌,单用面临着巨大的骨髓抑制、胃肠道反应及肝脏损害等问题,因此,建议联合使用辅助抑制剂,如药物联合应用后就能够明显提高对淋巴因子IL的活性,进而增强抗性,同时活化骨髓,恢复了骨髓的造血功能,也可以增强人体抵抗生化药物侵害的能力,因此减少了副作用,提高药效〔13～15〕。

雷替曲塞是一种主要防治结直肠癌的药物,于2010年在我国获得了国家食品药品监督管理总局(SFDA)批准,主要通过抑制细胞中DNA生成过程中一种关键酶——胸苷酸合酶(TS)的活性,从而导致DNA损伤和细胞坏死,达到抗肿瘤作用。此外,雷替曲塞进入细胞后转化为聚谷氨酸贮存在细胞内,抑制TS的活性,延长抑制时间,增强抗肿瘤活性。对于不可切除肝癌患者临床治疗而言,患者体内注射雷替曲塞后,能够尽快被细胞主动吸收,有效缓解患者临床症状〔16～19〕。

肝癌细胞转移疗法是对无法切除的肝癌细胞进行转移、减期、防止癌症发展,改善患者临床生存率的重要医疗手段,尽管转移疗法和诊断技术有某些共同点,但从临床角度很易混淆,尽管二者都是医疗中的辅助诊断技术,但转移疗法是指对不能切除的晚期病变,通过相对高强度的手段,使癌症病灶分期达到局部减轻或者完全缓解,从而达到转移的适当时机,再进行序贯手术切除。随着越来越多化疗药物的出现,TACE治疗导致更多的联合化疗药物方案,由于很多肝癌细胞早期没有明显的表现,往往容易错过了诊断,而且肝癌细胞又与普通肝细胞不同,主要依靠肝动脉供血,单纯TACE患者肿瘤复发率和细胞转移率都非常高,术后不良反应较为严重,如恶心呕吐、腹痛、骨髓抑制、发热、肝功能异常等,临床上肝癌细胞对大多数化疗药物反应较差,寻找治疗肝癌的新药具有重要意义〔20～24〕。TACE有助于局部控制肿瘤,阻止肿瘤进展,免疫抑制剂和靶向药物应用可有效改善肝癌患者的生存率,TACE方法是通过注入药物于瘤体血管使得肝组织受到缺氧刺激,分泌大量促血管生成因子,杀灭肝内可能残存的肿瘤细胞,同时药物可以选择性地阻断这些通路,正是基于这一原理,免疫抑制剂和靶向药物应用已经成为现阶段不可切除肝癌诊治的重要选择,这种方法大大地降低了患者肝内转移与复发。

由于目前临床对于肝癌分期标准仍处于不统一的情况,不同研究的纳入标准不一致,在不同的标准之间缺乏一定的特异性特征,TACE、肝动脉灌注化疗(HAIC)等转化策略也会增加患者的肝脏负担,甚至会在逐渐加重其负担的基础上不断增加肝功能衰竭的风险,因此,在实际治疗期间对于无法确定潜在受益者,转化后的辅助治疗策略和监测尚无共识,需要更多的研究给予深入探索。雷替曲塞联合奥沙利铂及TACE治疗不可切除肝癌可以改善患者相关临床指标,通过药物联合使用的方式也可以降低并发症发生率,为更好地保证药物联合应用临床的安全性,就需要在未来依托多学科团队模式,整合不同学科治疗优势,将潜在有益患者纳入规范化管理,并以此为基础制定立体治疗方案,提高转化成功率,有效控制不良反应风险。

需要注意的是,雷替曲塞联合奥沙利铂及TACE治疗不可切除肝癌患者输注前,应通过Y型输液管连接在一起给药,将Y型管放在静脉穿刺端附近,且二类药品均不得掺入同一个输液箱,输注奥沙利铂时必须清洗输液管,一旦所使用的溶剂中出现堆积层,即不得再继续应用,并必须根据有关法例所规定的危险品管理方式销毁。