某院住院患者替加环素使用情况调查

沈德彬,邱树胜

作者单位： 364000 福建省龙岩市第二医院药剂科

替加环素为甘氨酰环类抗生素,抗菌谱较广,其和黏菌素被视为碳青霉烯类多重耐药革兰阴性菌感染的“最后一道防线”。为规范替加环素的使用,国家卫生计生委于2018年发布了《替加环素临床应用评价细则》[1]。为了解替加环素的使用情况,为临床合理应用替加环素提供参考依据,回顾性调查评价住院患者的替加环素使用合理性。

1 资料与方法

1.1 资料来源 回顾性分析2019年1—6月福建省龙岩市第二医院使用注射用替加环素的住院患者病历70例。

1.2 数据采集 运用Excel制定表格,借助信息系统查阅病历,收集有关信息:(1)基本信息,姓名、性别、年龄、住院时间;(2)辅助检查,用药前后病原学检测、药敏结果;(3)替加环素使用信息,首剂剂量、单剂量、频次、联合用药、用药疗程;(4)治疗效果,症状、体征、影像学、实验室检查;(5)合理性评价结果。

1.3 疗效及合理性判断 疗效评价参考《抗菌药物临床试验技术指导原则》[2]。感染性疾病的治疗反应表现为临床症状和体征部分或完全恢复,影像学和实验室检查等非微生物学指标部分或完全恢复或改善,以及病原菌部分或完全清除。

疗效评价标准将取决于治疗的特定疾病及其临床和微生物学特征,通常应从临床疗效、微生物学(细菌学)疗效和综合疗效评定三个方面分别进行,并综合考虑。临床疗效是指在治疗后访视时对患者临床治疗反应结果的最终判断,基于比较患者用药前和治疗结束后访视时的症状、体征及非微生物学检查指标的基础上做出,分为临床治愈和临床无效。临床治愈是指患者的症状、体征均已消失或完全恢复正常,且影像学和实验室检查等非微生物学指标均已恢复正常。临床无效是指患者的症状、体征持续或不完全消失或恶化;或者出现这一疾病的新的症状或体征和/或使用其他针对这一疾病的抗菌治疗措施。微生物学疗效主要是指根据最终确定的微生物学转归情况及敏感性测定情况对细菌清除、敏感及耐药情况的分析和判断,这种分析或判断以细菌培养结果为依据。综合疗效仅评价细菌培养阳性病例,是指对细菌培养阳性患者的症状、体征、影像学、实验室检查以及病原检查在治疗前后的变化情况所进行的综合分析和判断,分为痊愈和无效。

合理性评价以《替加环素临床应用评价细则》[1]、药品说明书、《抗菌药物临床应用指导原则(2015年版)》[3]、国家医保目录限定适应证为主要评价依据,从适应证、用法用量、用药疗程、联合用药、病原学及疗效评估等方面进行判断。

2 结 果

2.1 患者基本信息 70例患者中男44例(62.86%),女26例 (37.14%);年龄7～93岁,中位年龄55.6岁;住院时间范围2～100 d,中位住院时间30.49 d。

2.2 微生物学检查 70例患者来源分布于14个科室,以血液科为主28例(40.00%)。标本送检率100.00%,主要来源包括痰液、血液、引流液、分泌物、尿液,其中阳性34例,阳性率48.57%。病原学检查结果前3位为肺炎克雷伯菌(11例)、鲍曼不动杆菌(7例)、大肠埃希菌(6例),检出2种以上菌种有6例,见表1。

表1 病原菌检出情况

2.3 感染分级诊断 未得到病原学结果前,拟诊耐药革兰阴性杆菌感染而使用替加环素的有46例(65.71%);根据病原学检查结果,确诊后使用替加环素的有24例(34.29%);使用替加环素后,病原学确诊的有6例(8.57%)。

2.4 抗真菌药使用情况 70例患者中,联合使用抗真菌药11例(15.71%),主要使用伏立康唑、米卡芬净、氟康唑。

2.5 抗细菌药使用情况

2.5.1 联合用药:70例患者中单药使用的有6例(8.57%),联合使用的有64例(91.43%),联用1种和2种抗菌药的分别有43(61.43%)和17(24.29%),另有联用3种抗菌药的3例(4.29%)和4种抗菌药的1例(1.43%)。联合使用16种抗菌药,包括β内酰胺类、碳青霉烯类、氨基糖苷类、喹诺酮类等,联合用药前三位为头孢哌酮舒巴坦钠、亚胺培南西司他丁钠、美罗培南。见表2。

表2 联合用药情况

表3 不合理使用情况

2.5.2 使用疗程:疗程最短为1 d,共6例;疗程最长为26 d。疗程为5～15 d者共37例(52.86%);疗程1～4 d者共24例(34.29%);疗程>15 d者共9例(12.86%)。

2.6 不良反应 1例患者发生了皮疹、皮肤瘙痒,不良反应轻微且患者可耐受,未额外处理,也未停药。1例患者四肢、躯干、掌心出现红斑、斑丘疹,且出现低血压,怀疑由抗生素替加环素和/或头孢哌酮钠舒巴坦钠引起,予停用加用地塞米松、肾上腺素对症治疗。

2.7 疗效评价 疗效评价参考《抗菌药物临床试验技术指导原则》[2],判定为临床治愈44例(62.86%),临床无效20例(28.57%),无法评价者6例(8.57%),其中包括5例提早出院和1例药学部缺药的情况。

3 讨 论

3.1 使用疗程分析 此次调查中,疗程不足的问题异常突出。根据热病指南,影响抗生素使用疗程的因素包括:抗生素的PK/PD,确定的病原(病原学),宿主因素,感染的严重程度,宿主炎性反应的严重程度[4]。由于受多因素影响,通常不能推荐明确的疗程,多数情况下,疗程需个体化,直至患者临床稳定,生物标志物正常。抗菌药物指导原则推荐[3],抗菌药物一般宜用至体温正常、症状消退后72～96 h。国内专家共识推荐,替加环素用于复杂性腹腔感染、复杂性皮肤软组织感染及皮下组织感染的疗程为5～10 d,社区/医院获得性肺炎的疗程7～14 d[5]。13例患者的疗程<3 d,疗程不足,究其原因,主要包括:(1)依据病原学药敏结果,更改原用治疗方案;(2)患者放弃治疗,主动要求出院;(3)医院药学部门缺药,选用替代品种;(4)药物过敏,停用;(5)患者家属不同意升级抗感染方案。抗感染治疗疗程过短易导致治疗失败, 疗程过长会导致细菌耐药的发生, 因此对用药疗程的把握应综合考虑,须做到有理有据。

3.2 给药方案分析 替加环素为时间依赖性抗菌药物,具有长抗生素后效应(PAE)和长半衰期(>40 h),Cmax及AUC均随给药剂量线性增加[6-7]。《替加环素临床应用评价细则》[1]推荐给药方案,首剂负荷量100 mg,维持量50 mg,每12小时1次;≥8岁儿童:8～11岁,每12小时剂量1.2 mg/kg,最大剂量为每12小时输注50 mg;12～17岁,每12小时50 mg;重度肝功能损害者(Child Pugh分级C级)剂量应调整为首剂100 mg,然后每12小时25 mg;治疗医院获得性肺炎(HAP)或呼吸机相关性肺炎(VAP)时,维持剂量可达100 mg,每12小时1次。调查发现,儿童和重症感染患者的给药方案普遍符合要求,特别是儿童均是按照年龄、体质量给药,首剂未加倍的情况多是发生于普通成年患者。

3.3 适应证分析 替加环素于2005年、2008年被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗成人复杂性腹腔感染、复杂性皮肤和皮肤软组织感染、治疗社区获得性肺炎[8-9]。《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2020年)》[10]中替加环素限定报销适应证:复杂性腹腔感染、复杂性皮肤及软组织感染、社区获得性肺炎的重症患者,以及多重耐药的鲍曼不动杆菌或碳青霉烯类耐药的肠杆菌感染患者(不包括中枢神经系统、尿路感染)。2例尿路感染患者,使用替加环素先后联用头孢哌酮钠舒巴坦钠、头孢噻肟钠,泌尿系统感染应选择泌尿系统中浓度较高的抗菌药物,抗菌药物原形或其活性成分是否通过泌尿系统排泄是选择药物的重要因素。替加环素的体外血浆蛋白结合率高,大部分经肝脏排泄,尿路浓度约为血清浓度的25%,不适于治疗尿路感染[11]。但也有学者提出了质疑,一项系统评价显示,除由病原体肺炎克雷伯菌引起的泌尿系感染外,替加环素单药治疗可能对泌尿系感染有治疗作用[12]。

另有1例多重耐药的铜绿假单胞菌感染,使用了替加环素联合头孢他啶,北京协和医院检测了替加环素对临床常见菌的体外抗菌活性,铜绿假单胞菌的MIC90值为16 μg/ml,替加环素对铜绿假单胞菌抗菌活性差[13]。报道显示,使用替加环素的病例中有出现继发铜绿假单胞菌二重感染的病例,因此替加环素不适用于治疗铜绿假单胞菌感染[14]。但国内外均有报道,当常规抗生素无效时,替加环素与其他抗生素联合使用具有协同作用,可能是治疗多重耐药菌感染的一种有价值的治疗方法[15-16]。鉴于目前的循证医学证据,结合患者的具体情况,此例患者判定为适应证不合理。

3.4 联合用药 广泛耐药革兰阴性杆菌感染中国专家共识推荐[17]:肠杆菌科细菌感染以替加环素为基础的联合用药包括:碳青霉烯、多黏菌素、氨基糖苷、磷霉素;鲍曼不动杆菌感染以替加环素为基础的联合用药包括:碳青霉烯、头孢哌酮钠舒巴坦、多黏菌素。2018年国内肺炎指南对CRE肠杆菌科细菌感染引起的HAP/VAP推荐替加环素联合碳青霉烯类、磷霉素、氨基糖苷类[18]。病原菌不明确的严重感染时,可以考虑全覆盖,替加环素联合抗阳性菌的药物(利奈唑胺、替考拉宁),但一旦确定病原菌,应尽快根据药敏结果选择药物,此次调查中发现2例患者此类情况,一直延用初始治疗方案,判定为不合理。在1例重症患者中,替加环素联合使用了亚胺培南西司他丁、美罗培南、多黏菌素,双碳青霉烯联用的情况虽有报道,但在联用替加环素、多黏菌素的情况下,四药联用属于重复用药,联用不合理[19-21]。评价细则明确指出,不宜单药治疗广泛耐药革兰阴性菌感染,调查中还是发现6例[1]。

综上所述,该院替加环素使用合理率有待提高,应加强《替加环素临床应用评价细则》的学习,严格把握适应证、用法,多重耐药革兰阴性菌感染时采用联合治疗及适宜疗程。积极学习各项新指南共识、说明书,正确合理使用替加环素,遏制细菌耐药的发展。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。