仑伐替尼联合奥沙利铂及替吉奥化疗对老年晚期肝癌患者血清肿瘤标志物的影响

宋茜,蒋斌,陈红英

作者单位： 226200 江苏省启东市中医院药剂科

肝癌是临床常见的肝脏恶性肿瘤,通常为原发性肝癌,早期无明显相关症状表现,因此,多数患者确诊时已处于中晚期,其肿瘤直径>3 cm,部分患者可>5 cm。晚期患者已难以采取手术进行根治性治疗,仅能进行姑息疗法,多选用肝动脉化疗栓塞术(TACE),通过该方法可阻断肿瘤的血供,使肿瘤细胞死亡,达到延缓病情发展的作用[1]。但TACE的治疗存在较大的个体差异,并存留癌灶组织,患者易复发;老年人的机体状况差,因此在化疗过程中常伴各类不良反应[2]。随着医学水平的不断提高,靶向药物在临床中广泛应用,为晚期肝癌患者提供了一种新的治疗方案。仑伐替尼是多靶点酪氨酸激酶抑制剂,对抑制肿瘤血管生成具有显著效果,目前该药已成为晚期不可切除肝癌患者的一线用药[3]。本研究分析仑伐替尼联合奥沙利铂及替吉奥化疗对老年晚期肝癌患者血清肿瘤标志物的影响,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2021年2月—2022年6月启东市中医院收治的晚期肝癌患者94例为研究对象,根据随机数字表法分为观察组和对照组,各47例。观察组男26例,女21例;年龄60～72(64.67±4.37)岁;肿瘤直径:<5 cm 34例,≥5 cm 13例;肝功能Child Pugh分级:A级 37例,B级10例;Karnofsky(KPS)评分(75.18±8.67)分;巴塞罗那临床肝癌分级(BCLC):B级 26例,C级 21例。对照组男24例,女23例;年龄62～71(64.72±4.31)岁;肿瘤直径:<5 cm 29例,≥5 cm 18例;Child Pugh分级:A级 31例,B级16例;KPS评分(75.24±8.63)分;BCLC分级:B级 25例,C级 22例。2组患者临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 选择标准 (1)纳入标准:①根据临床资料、影像学和病理组织学等检查确诊;②肝功能Child Pugh分级为A级或B级经过保肝治疗能恢复到A级者;③BCLC肝癌分期为B或C级;④KPS评分≥70分;⑤自愿参与本研究并签署知情同意书;⑥预计生存时间>3个月。(2)排除标准:①合并其他类型肿瘤者;②合并意识障碍或精神疾病难以配合治疗者;③合并严重高血压、凝血功能障碍者;④对本次所使用药物存在禁忌证者;⑤过敏体质者;⑥合并远处转移性肝癌者。

1.3 治疗方法 对照组采用奥沙利铂+替吉奥治疗:首日,奥沙利铂注射液(四川汇宇制药股份有限公司生产)135 mg/m2静脉滴注,2 h滴注完成;替吉奥胶囊(山东新时代药业有限公司生产)口服,体表面积<1.25 m2时40 mg,体表面积1.25～1.50 m2时50 mg,体表面积>1.50 m2时60 mg,每天1次,连续服用14 d,随后停药7 d,21 d为1个治疗周期,连续治疗3个周期。观察组在对照组的基础上联合应用甲磺酸仑伐替尼胶囊(正大天晴药业集团股份有限公司生产)口服,体质量<60 kg者8 mg/d,≥60 kg 12 mg/d,持续用药,治疗疗程同对照组。

1.4 观察指标与方法 (1)血清肿瘤标志物:包括甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、血管内皮生长因子(VEGF)及成纤维细胞生长因子(FGF)。取患者肘正中静脉血5 ml,离心后采用电化学发光法测定AFP、CEA水平;以双抗体酶联免疫吸附法测定VEGF、FGF水平。(2)肝功能指标:包括丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBil)及直接胆红素(DBil)。取患者肘正中静脉血5 ml,离心后以全自动生化分析仪进行测定。(3)免疫功能指标:包括CD3+、CD4+,取清晨空腹静脉血5 ml,离心后,采用流式细胞计数仪检测。(4)不良反应:包括高血压、腹泻、疲乏、蛋白尿及皮肤瘙痒。

1.5 疗效评定标准 采用WHO抗肿瘤药物客观疗效标准进行评估,共分为4个等级。完全缓解(CR):经临床检查,肿瘤病灶消失,时间≥4 周;部分缓解(PR):经临床检查,肿瘤病灶仅缩小(≥50%),时间≥4周;稳定(SD):经临床检查,肿瘤病灶增大≤25%或缩小<50%,时间>4 周;进展(PD):经临床检查,肿瘤病灶增大>25%或发现新生病灶。客观缓解率(ORR)=(CR+PR)/总例数×100%;疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 治疗效果比较 观察组ORR及DCR均高于对照组,差异有统计学意义(χ2=5.303、9.286,P=0.021、0.002),见表1。

表1 对照组与观察组治疗效果比较 [例(%)]

2.2 血清肿瘤标志物比较 治疗前,2组VEGF、FGF、AFP、CEA水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗3个周期后,2组VEGF、FGF、AFP、CEA水平均降低,且观察组低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.01),见表2。

表2 对照组与观察组治疗前后血清肿瘤标志物比较

2.3 肝功能指标比较 治疗前,2组ALT、AST、TBil、DBil水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗3个周期后,2组ALT、AST、TBil、DBil水平均降低,且观察组低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.01),见表3。

表3 对照组与观察组治疗前后肝功能指标比较

2.4 免疫功能指标比较 治疗前,2组CD3+、CD4+比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗3个周期后,2组CD3+升高,CD4+降低,且观察组高/低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.01),见表4。

表4 对照组与观察组治疗前后免疫功能指标比较

2.5 不良反应 观察组高血压、蛋白尿发生率高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01),2组腹泻、疲乏、皮肤瘙痒发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05),见表5。

表5 对照组与观察组不良反应比较 [例(%)]

3 讨 论

原发性肝癌是我国主要的高发肿瘤之一,多数为乙型病毒性肝炎患者未得到及时有效治疗后发展所致,由世界卫生组织的数据可知,我国乙型肝炎病毒携带者已增至1.2亿,正由于如此大基数,致使我国存在大量肝癌患者,每年因肝癌致死患者占全球总死亡人数50%以上[4]。对于早期发现的肝癌患者可采取手术进行根治性治疗,但根据临床数据,仅有20%～40%的肝癌患者能在早期得到诊断,大部分患者在确诊时,不仅处于晚期症状,并常伴有远处转移、肝硬化等并发症,此类患者通常已无手术指征或仅能进行姑息性手术治疗,结果并不理想[5]。

TACE可通过阻断肝癌病灶的血流使其凋亡,且几乎不影响病灶周围正常的肝组织,文献指出,该治疗方法可延长中晚期原发性肝癌患者7～11个月的总生存时间。但TACE也存在一定缺陷,如缺血缺氧可刺激VEGF合成释放增加,从而促使癌肿病灶处新生血管生成,严重影响临床治疗的效果[6]。对原发性肝癌患者也可采用联合或序贯化疗方案,但单一化疗方案较差,临床有效率仅为10%,研究指出,系统化疗对于延长患者生存时间具有一定的益处[7]。

奥沙利铂是第三代铂类抗癌药,可通过抑制DNA的复制、转录阻止肿瘤细胞增殖,常用于各种实体瘤的治疗,并且其作为第三代铂类抗癌药,具有更高的DNA结合速率及细胞毒作用,在临床应用过程中,虽效能增加但毒副作用却稳定在前两代水平之下[8]。替吉奥为新型氟尿嘧啶衍生物,由替加氟、吉美嘧啶与奥替拉西钾构成;替加氟可在机体内经肝药酶转化为5-氟尿嘧啶(5-FU),对肿瘤产生杀灭作用;吉美嘧啶能抑制5-FU的分解速度,促使其在血浆中含量增加;奥替拉西钾主要分布于消化道组织中,能通过与乳清酸磷酸核糖基转移酶结合,阻断5-FU转化为5-FUMP,一方面是增加5-FU的血药浓度,另一方面是减少5-FUMP浓度,避免引起小肠黏膜损伤,造成细胞坏死或炎性反应,出现消化系统不良反应。仑伐替尼是新型多靶点TKIs药,其具有强效的抗血管生成活性作用,因此对肿瘤的生长具有抑制作用[9-11]。

本研究中,观察组ORR及DCR均高于对照组,证明联合应用仑伐替尼能更有效地控制肝癌患者的疾病进程。治疗后,2组VEGF、FGF、AFP、CEA水平均降低,且观察组低于对照组,分析其原因:(1)仑伐替尼可通过与VEGF、转化生长因子受体相互作用,从而抑制肿瘤病灶处新生血管的形成[12];(2)对于原癌基因KIT等相关信号通路,仑伐替尼也能起到抑制作用,从而直接抑制肿瘤生长;(3)仑伐替尼还可抑制ABC转运泵,从而提高奥沙利铂、替吉奥在肿瘤细胞中的浓度,促使其更好地发挥效用[13]。因此,观察组肿瘤标志物水平更低,肝功能恢复更好。恶性肿瘤的发生发展离不开免疫功能参与,文献指出,T淋巴细胞诱导的免疫能产生多种免疫活性物质,以对肿瘤起到对抗效应,其中以CD3+、CD4+为主[14]。本研究中,治疗后,2组CD3+水平升高,CD4+水平降低,且观察组高/低于对照组,说明通过药物的联合作用,更有效地减轻了肿瘤符合。观察组高血压、蛋白尿发生率高于对照组,但这是仑伐替尼这类TKIs药物的常见不良反应,故应用仑伐替尼治疗时,应多监测患者血压、尿蛋白情况,以免发生不良事件[15]。

综上所述,老年晚期肝癌患者应用仑伐替尼联合奥沙利铂及替吉奥化疗可有效的提高治疗效果,并显著降低血清肿瘤标记物水平,改善肝功能。仑伐替尼会增加患者出现高血压及尿蛋白发生率,临床应用时需多加关注。由于研究例数及时限限制,本次研究仅说了肝癌患者的近期疗效,对于远期生存率的情况缺乏,仍需后续进一步研究。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。