阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征相关高血压的研究进展

张 勰,任 洁

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrom,OSAHS)是一种常见的睡眠呼吸障碍性疾病,多项流行病学调查发现,我国OSAHS患病率为3.5%～5.1%,男性患病率为4.70%～7.91%,女性患病率为1.50%～3.88%[1-2]。约30%的高血压病人存在OSAHS,50%的OSAHS病人存在高血压。大量的临床和流行病学证据表明OSAHS是高血压发生的独立危险因素,与原发性高血压、难治性高血压、隐匿性高血压等密切相关。同时,研究发现高血压与OSAHS的严重程度呈剂量效应,随着OSAHS严重程度的增加,高血压出现的风险、伴随的其他心血管病危险、控制的难度和靶器官损害也随之升高[3-4]。本研究就OSAHS相关高血压的发病机制、治疗最新进展进行综述。

1 OSAHS引起血压升高的机制

OSAHS引起血压升高的机制较为复杂,并且依赖于多种因素,主要是间歇性缺氧、高碳酸血症和睡眠结构紊乱,这可能导致内皮功能障碍、交感神经激活、脂质代谢功能障碍、氧化应激增加等。这些后果都可能增加动脉张力和动脉僵硬度,从而增加高血压的发生和进一步的心脑血管疾病(如中风和动脉粥样硬化)的发病风险。

1.1 交感神经系统活性增强

在大多数正常睡眠期间,副交感神经活动增加,交感神经活动减少,导致血压和心率在生理上夜间下降[5]。关于OSAHS引起血压升高的机制已有大量报道,主要原因是夜间缺氧刺激引发交感神经活动增加,从而使血压升高,尤其是呼吸暂停后呼吸重新开始时[6-7]。缺氧引起血压升高的机制主要为:交感神经活动通过颈动脉的化学感受器和压力感受器进行调节[8]。动脉血中氧浓度的降低刺激颈动脉体,从而引起传入神经兴奋,刺激大脑中的交感中枢,导致输出交感神经系统过度活跃。交感神经活动增强,压力反射减弱,外周血管收缩,使血压升高。长期严重OSAHS不仅会导致夜间血压暂时升高,还会通过化学感受器和压力感受器的功能变化导致白天血压升高。另外由于气道梗阻和反复间歇性缺氧导致肾、肾上腺和外周化学受体激活,这会增加循环激素,如儿茶酚胺、肾素、血管紧张素Ⅱ和乙酰胆碱,并降低一氧化氮的合成,最终导致交感神经系统活动增加,引起周围血管收缩,使血压升高[9]。

1.2 肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活

OSAHS引起血压持续升高的另一个原因与RAAS的慢性激活有关[10]。RAAS是一种调节体内血压、液体和电解质平衡的激素系统。肾脏产生的肾素与酶共同引起血管紧张素原转化为血管紧张素Ⅰ,进一步转化为血管紧张素Ⅱ。血管紧张素Ⅱ是一种强烈的血管收缩肽,可引起血管收缩并升高血压。上呼吸道阻塞反复发作导致间歇性缺氧,诱导血浆肾素和醛固酮水平升高[11],颈动脉体血管紧张素Ⅱ 1型受体升高[12],从而导致血压升高。2016年对13项研究进行的Meta分析显示,OSAHS病人的血管紧张素Ⅱ和醛固酮水平较高,尤其是在同时患有高血压的病例中[10]。醛固酮水平过高可引起鼻咽组织和上呼吸道水肿,增加上呼吸道阻力,这可能会增加OSAHS的严重程度以及相关的血压水平升高[13]。

1.3 氧化应激和炎症反应

OSAHS被描述为一种慢性炎症性疾病[14]。OSAHS导致间歇性夜间低氧血症和高碳酸血症,通过氧化应激和炎症使内皮功能障碍引起血压升高[15];氧化应激类似于缺血再灌注损伤,导致活性氧物质、炎性细胞因子和血管活性物质的释放[16];这导致内皮素增加、一氧化氮(NO)减少、血管收缩和内皮功能障碍[17];李杰茹等[18]研究结果显示,OSAHS病人血浆中超敏 C-反应蛋白(high sen-sitive C-reactive protein,hs-CRP)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素-6(inter-leukin-6,IL-6)水平较增高,且睡眠呼吸暂停低通气指数(apnea hypopnea index,AHI)与hs-CRP、TNF-α和 IL-6均呈正相关。氧化应激、炎症反应和内皮功能障碍在OSAHS病人高血压和心脑血管并发症的发病中均起着关键作用[19]。

1.4 肥胖和瘦素

大量研究证明,肥胖是导致OSAHS的主要危险因素,肥胖也是血压升高的重要危险因素。肥胖可导致睡眠中上呼吸道的解剖学发生变化,这些变化可能会使咽部周围过度肥胖。因此,颈部和上呼吸道周围脂肪组织的增加可能会使上气道变窄,进一步加重睡眠过程中呼吸暂停及低氧的发生,研究发现瘦素影响睡眠结构和上呼吸道阻力[20]。瘦素是脂肪组织产生的一种肽,影响饱腹感,并在代谢调节中发挥作用,包括葡萄糖和脂肪酸代谢以及胰岛素抵抗[21]。瘦素也被认为是心血管疾病风险的标志物[22]。瘦素目前被认为在肥胖OSAHS病人高血压的发展中发挥了重要作用[23];OSAHS病人的瘦素水平升高,瘦素水平与OSAHS的严重程度呈正相关[20];肥胖病人中的慢性高瘦素血症可能导致异常的水钠潴留和血管收缩,与肾交感神经激活和NO防御相关[24];NO的减少增强了瘦素对血管紧张素Ⅱ诱导的血管收缩的作用,这有助于肥胖个体的压力升高[25]。

1.5 夜间体液潴留

OSAHS引起血压升高的另一个重要的机制是夜间体液再分配。夜间,腿部积聚的液体将重新分配到颈部。这对于OSAHS合并高血压病人尤其重要,平均上呼吸道横截面积的减少会加剧低通气/呼吸暂停发作,并导致缺氧,这将最终导致短暂的血压激增[26]。醛固酮水平的增高增强了液体潴留,增加了上呼吸道阻塞[27]。此外,由于上呼吸道阻塞加重导致病人出现间歇性胸内负压[28]。这种机制与OSAHS夜间儿茶酚胺激增相结合,会对心脏造成严重的机械应力,导致心房重构和左心室肥厚,使心律失常和心力衰竭形成的风险升高[29]。

1.6 睡眠结构紊乱

大量研究表明睡眠结构紊乱会导致OSAHS的发展[26]。正常情况下,睡眠由非快速眼动睡眠(NREM)和快速眼动睡眠(REM)交替的周期组成。在NREM睡眠期间,交感神经活动减少,副交感神经活动增加[28],导致血压和心率变异性降低,动脉压力反射敏感性增加。这会导致较慢和更规则的呼吸,并促使血压和心率的夜间调节发生变化。NREM睡眠占了大部分睡眠时间,并有助于血压的正常昼夜节律变化,导致夜间收缩压和舒张压下降。NREM睡眠之后是REM睡眠,这会增加交感神经活动,导致短暂的血压升高。REM睡眠的另一个特点是全身骨骼肌无力,导致OSAHS病人的气道塌陷。这会导致潜在的呼吸暂停发作加剧,并使病人夜间交感神经过度活跃,使血压升高[28]。

2 OSAHS的诊断

根据病人睡眠时打鼾伴呼吸暂停、白天嗜睡、肥胖、颈围大、上呼吸道狭窄及其他临床症状可初步考虑OSAHS诊断,进一步需要行多导睡眠监测(polysomnography,PSG),若多导睡眠监测显示每夜至少7 h的睡眠过程中呼吸暂停和(或)低通气反复发作30次以上,或者AHI≥5次/h,且以阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)为主,可以确诊OSAHS。

3 OSAHS合并高血压的治疗

3.1 改善生活方式

肥胖与高血压和OSAHS具有独立的联系,可以鼓励病人通过饮食指导和锻炼来减肥。此外治疗OSAHS的非手术方法还包括多种行为措施,如避免饮酒、使用镇静剂和吸烟以及调整睡眠姿势等[30]。

3.2 持续气道正压通气治疗(CPAP)对OSAHS合并高血压病人的治疗

对于OSAHS相关性高血压的病人而言,CPAP为一种有效的治疗手段。CPAP采用气道内持续正压送气,可减低上呼吸道阻力,使病人的功能残气量增加,特别是通过机械压力使上呼吸道通畅,通过刺激呼吸道感受器增加上呼吸道肌张力,防止睡眠时上呼吸道塌陷。可以有效地消除夜间打鼾、改善睡眠结构、改善夜间呼吸暂停和低通气、纠正夜间低氧血症,也显著改善白天嗜睡、头痛及记忆力减退等症状。CPAP治疗可以减轻OSAHS病人的夜间交感神经的激增,并介导夜间血压的降低。同时,CPAP对NO水平和氧化应激水平均有正向影响,从而使血压降低。Kartali等[31]研究发现,CPAP治疗3个月后,夜间收缩压(SBP)从(141.5±12.1)mmHg下降到(133.5±9.7)mmHg(P=0.007),白天和夜间舒张压(DBP)从(87.8±6.8)mmHg下降到(83.0±1.4)mmHg(P=0.004)。Yang等[32]在一项持续4年的研究报道了CPAP依从性与晨间平均血压(MBP)之间的相关性,在CPAP治疗依从性高的病人中(70%的夜间监测>每晚使用4 h),MBP从(100.8±13.6)mmHg下降到(96.6±10.8)mmHg(P=0.004)。相比之下,未接受CPAP治疗的病人MBP显著增加。

3.3 口咽矫正器治疗

在轻度至中度OSAHS中,口腔矫治器可作为CPAP的替代治疗方法[28]。下颌矫正器是目前临床应用较多的一种,通过前移下颌位置,使舌根部及舌骨前移,上呼吸道扩大。纳入7项研究涉及399例 OSAHS病人的荟萃分析发现,使用口腔矫治器治疗比CPAP治疗更有利于降低血压[33],收缩压和舒张压分别下降2.7 mmHg[95% CI(0.8,4.6),P=0.04]和 2.7 mmHg[95% CI(0.9,4.6),P=0.004]。

3.4 外科手术治疗

对于需要降压治疗的OSAHS病人,外科手术也是一种治疗选择[28]。手术治疗包括耳鼻咽喉科手术和口腔颌面部外科手术两大类,其主要目标是纠正鼻部及咽部的解剖狭窄、扩大口咽腔的面积,解除上气道阻塞或降低气道阻力。包括扁桃体切除术和腭垂软腭咽成形术(uvulopalatopharyngoplasty,UPPP)、鼻手术、气管切开造瘘术、正颌手术[28]。2010年的一项随机对照试验显示,UPPP可显著改善嗜睡、夜间呼吸暂停和生活质量。在中重度OSAHS病人中,手术后血压显著降低[34]。

3.5 药物治疗

所有OSAHS相关性高血压病人均可服用抗高血压药物。也可以给那些不能耐受CPAP治疗或不能依从CPAP治疗的重度OSAHS病人服用,OSAHS相关性高血压可通过交感神经系统或RAAS系统激活释放儿茶酚胺来发生[28]。因此,β受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂可能是最佳的治疗选择,醛固酮拮抗剂螺内酯被认为对降低OSAHS的严重程度非常有效[35]。此外,血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂对OSAHS也有一定的降压作用。

4 小 结

随着物质生活水平的提高,高血压的患病率有升高趋势。近些年,人们对OSAHS相关性高血压的研究越来越重视,对OSAHS相关心脑血管并发症的了解也越来越深入。由于OSAHS与高血压和高血压相关的终末期器官疾病,如中风、冠心病、心力衰竭和心律失常有关,有必要进行更多的临床研究,以更全面地阐述OSAHS引起高血压的潜在机制,并对OSAHS合并高血压病人进行早期合理干预,提高病人对该病的认识,以便及早诊治,预防心脑血管疾病的发生,同时为OSAHS合并高血压治疗方案的制定提供新的思路和依据。