影响复发性卵巢癌患者预后的危险因素分析

褚梦龙,王 永,王 梅,邵艳婷,吕雯琦,李书勤

(皖南医学院第一附属医院 弋矶山医院 妇科,安徽 芜湖 241001)

卵巢癌在女性癌症死亡患者中排名第五,其病死率高于女性生殖系统的其他癌症类型[1],大多数卵巢癌患者被诊断为晚期(Ⅲ期或Ⅳ期),总的5年生存率仅为30%[2]。晚期患者的标准治疗方法为减瘤手术结合全身化疗,但有70%～80%的患者会在5年内复发[3]。卵巢癌的复发意味着该疾病的不可治愈性和慢性特点,显著降低生存时间,复发后的治疗难度明显增加,其治疗目的主要为改善生活质量及延长生存期。本研究通过分析复发性卵巢癌的临床病理资料及随访结果,探究影响其预后的危险因素,为临床评估患者预后及治疗方案制定提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2015年1月～2017年12月弋矶山医院诊治的94例复发性卵巢癌患者作为研究对象。患者平均年龄(54.4±9.5)岁,浆液性卵巢癌80例,非浆液性癌(黏液性癌、透明细胞癌)14例,根据FIGO分期,初诊时为早期患者(Ⅰ～Ⅱ期)9例,晚期患者(Ⅲ～Ⅳ期)85例。纳入标准:①有完整的临床病理资料及随访记录;②初次发病时行手术、化疗等达到临床完全缓解6个月以上;③有影像学、病理学或肿瘤标记物升高等支持肿瘤复发的证据。排除标准:①临床病理资料缺失或失访;②合并有其他恶行肿瘤或重大疾病;③死于其他原因。所有患者或其家属对本研究均知情同意。

1.2 随访 采用门诊、住院病历系统及电话进行随访,总生存期(overall survival,OS)定义为诊断复发至死亡或最后一次随访时间。

1.3 观察指标 将患者初诊时的FIGO分期、病理类型、病理分化程度以及手术是否达到满意的肿瘤细胞减灭效果(R0)、肿瘤复发时的年龄、复发距离末次化疗的时间、复发部位、CA125、血白蛋白、腹水、实施二次肿瘤细胞减灭术、靶向药物的使用、化疗疗程及随访的预后情况纳入观察范围。

2 结果

2.1 复发性卵巢癌患者的生存时间分析 94例卵巢癌患者复发后随访时间为1～70个月,中位随访时间为24个月,随访期间,11例患者存活,生存率为11.70%,中位生存时间为24个月(95%CI:20.952～27.048),见图1。

图1 94例卵巢癌患者复发后生存曲线图

2.2 复发性卵巢癌患者预后的单因素分析 结果显示,复发距离末次化疗时间、复发部位、复发伴低蛋白血症、复发伴腹水、二次肿瘤细胞减灭术、靶向药物、化疗疗程与复发性卵巢癌患者的预后相关性有统计学意义(P<0.05),其他详见表1。

表1 复发性卵巢癌患者预后的单因素分析

2.3 复发性卵巢癌患者预后的多因素Cox回归分析 根据单因素分析结果,按照P<0.10标准共有9个变量进入多因素Cox比例风险模型。结果显示,复发时伴腹水、化疗疗程短(<6次)是影响患者生存时间的危险因素(P<0.05),而实施二次肿瘤细胞减灭术、复发部位在盆腔内是影响患者生存时间的保护因素(P<0.05)。见表2。

表2 复发性卵巢癌患者预后的的多因素Cox回归分析

3 讨论

卵巢癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,据统计,中国每年新发现卵巢癌患者52 100例,死亡数则高达22 500例,居妇科肿瘤之首[4-5]。尽管近年来治疗方案不断改善,但复发率仍然很高,晚期的复发率高达70%,总生存期很短[3],卵巢癌的复发意味着该疾病的不可治愈性和慢性特点,治疗难度明显增加。对于晚期或复发性卵巢癌患者,治疗的主要目的是提高生活质量并尽量延长生存期[6]。目前,对于复发性卵巢癌的治疗常包括二次肿瘤细胞减灭术、全身化疗、靶向药物治疗等,治疗过程中对于患者病情评估及预后的预测尤为重要。

本研究中的单因素分析提示FIGO分期、复发距离末次化疗时间、复发部位、复发伴低蛋白血症、复发伴腹水、实施二次肿瘤细胞减灭术、靶向药物、化疗疗程是影响复发性卵巢癌患者预后的重要因素,多因素Cox回归分析提示复发时伴腹水与化疗疗程短(<6次)是影响患者生存时间的危险因素(P<0.05),而实施二次肿瘤细胞减灭术与复发部位在盆腔内是影响患者生存时间的保护因素(P<0.05)。这对临床评估患者预后及制定合理的治疗方案具有一定意义。

卵巢癌的复发部位对于患者的治疗和预后有重要影响。有研究显示[7],在行二次肿瘤细胞减灭术的复发患者中,发生远处转移可显著降低复发性卵巢癌患者的生存率(P=0.004)。党彩玲等[8]对复发性卵巢癌化疗疗效的影响因素分析显示复发于盆腹腔的患者中位生存期为13(6.273～19.727)个月,远处复发者为2(0.000～4.147)个月,后者明显缩短。本研究中,发生于盆腔内转移的患者39例,中位生存时间为31(23.658～38.342)个月,盆腔外转移患者55例,中位生存时间为21(17.444～24.556)个月,差异有统计学意义。

卵巢癌腹水生成主要原因为癌细胞通过分泌血管内皮生长因子,诱导形成新生血管,血管通透性增加,腹水中独特的微环境影响着卵巢癌细胞的增殖、迁移、凋亡[9-10],越来越多的研究表明,腹水与卵巢癌患者预后密切相关。本研究中伴有腹水的卵巢癌复发患者共20例,中位生存期仅12(9.078～14.922)个月,复发后2年内均死亡。

卵巢癌复发后的手术治疗以不同的目标区分为以症状控制为目标的姑息性手术(如肠梗阻)和以延长无进展生存期和OS为目标的肿瘤细胞减灭手术[11]。已有研究证明以肿瘤细胞减灭为目标的手术的可行性和良好的临床结果[12],但符合手术条件的患者选择标准至关重要,美国国立综合癌症网络指南提出,二次肿瘤细胞减灭术适用于有孤立病灶评估能完整切除的铂敏感患者[13]。本研究中实施手术的患者共有18例,中位生存时间为44(29.378～58.622)个月,未实施手术的76例患者中位生存时间为22(20.055～23.945)个月,明显低于前者。实施手术的患者中有4例未达到满意的减瘤效果(残留病灶>1 cm),但生存时间也均达到了2年以上。

卵巢癌复发根据患者无铂间期区分患者对铂类化疗药物的敏感性,对于铂耐药患者往往意味着更差的治疗效果及预后,本研究所纳入患者为无铂间期达6个月后复发者,化疗方案均为以铂类为基础的联合化疗,部分患者因耐受差未能足疗程化疗,生存期明显缩短,这提示我们需要根据患者状态合理调整化疗剂量,尽量达到规范化疗程。

近年来,随着抗血管生成药物及PARP抑制剂在卵巢癌治疗中的广泛应用,卵巢癌的维持治疗已深入人心,目前已有贝伐单抗、奥拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利获批维持治疗的适应证[14],国外多项Ⅲ期临床研究[15]结果均表明,上述药物用于治疗复发性卵巢癌,可降低多数患者的疾病进展及死亡风险。本研究中,使用靶向药物进行维持治疗的效果有待于进一步扩大纳入研究的患者数目进行验证。

复发性卵巢癌患者往往预后较差、生存期短,复发部位、复发伴有腹水、复发后行二次肿瘤细胞减灭术及化疗疗程是否足量是患者预后的独立影响因素,临床上需结合患者病发情况及治疗指征设计合理的治疗方案,尽量延长其生存期。