1990—2019年全球新生儿黄疸疾病负担分析

左爽 李景 华子瑜

（重庆医科大学附属儿童医院新生儿科/儿童发育疾病研究教育部重点实验室/国家儿童健康与疾病临床医学研究中心/儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地/儿科学重庆市重点实验室，重庆 400014）

新生儿黄疸是指血清或血浆胆红素水平过高导致新生儿皮肤、结膜和巩膜出现黄染［1］。约60%足月儿、80%早产儿在生后第1 周内出现黄疸［2］，新生儿黄疸通常无害，但是，如果没有适当的监测和治疗，部分新生儿可能出现严重的高胆红素血症，导致急性胆红素脑病，甚至严重的神经系统后遗症，包括脑性瘫痪、智力发育迟缓和听力损害等［3］。关注新生儿黄疸疾病负担并采取行动是非常必要的。然而由于缺乏基于人群的研究，目前全球关于新生儿黄疸的流行病学研究资料较少。全球疾病负担（global burden of disease, GBD）数据库是目前全球关于疾病负担覆盖最广、可信度最高的数据库［4］。其最新数据库更新至2019年。2016 年Olusanya 等［5］通过分析GBD 数据库得出结论：新生儿高胆红素血症导致新生儿早期每10 万活产儿1 309人死亡，在全球早期新生儿死因中排名第7，撒哈拉以南非洲和南亚的疾病负担最大［5］，但该研究仅关注新生儿黄疸死亡情况，未报道新生儿黄疸的发病情况及疾病负担的变化趋势。近30 年来，人口显著增长、老龄化及医疗水平明显提高，对全球新生儿黄疸的发病、死亡水平影响及其变化趋势，尚缺乏相关流行病学数据。本研究从2019 年GBD 数据库中提取新生儿黄疸发病率和死亡率及其变化趋势等数据，分析其与国家社会经济状况的关系，以提供更全面视角，促进新生儿黄疸相关干预措施和保健政策的制定。

1 资料与方法

1.1 数据来源

本研究的数据来自2019 年GBD 数据库（https://ghdx.healthdata.org/gbd-2019）。2019 年GBD 数据库使用DisMod MR 2.1 版，对非致死性疾病负担进行了分析、建模和估算，对世界人口进行标准化，并报告为每10 万人口中年龄标准化发病率（agestandardized incidence rate, ASIR）和年龄标准化死亡率（age-standardized mortality rate, ASMR）。本研究中使用的204 个国家和地区的社会人口状况数据，主要指社会人口指数（socio-demographic index, SDI）和全民健康覆盖指数（universal health coverage index, UHCI）。SDI是GBD研究人员开发的一个衡量国家/地区发展状况的综合指标，其与人口健康结局密切相关。SDI 由人均滞后分配收入、15 岁及以上人口平均受教育年限、25 岁以下个人的总生育率综合评估得出。SDI 为0 表示该地区与健康结局相关的发展程度为理论最低，SDI 为1 时则意味着该地区与健康结局相关的发展程度为理论最高［6］。2019年GBD数据库制定的UHCI由卫生服务领域的23个指标组成，与集中医疗支出相关，旨在代表整个生命周期的医疗需求［7］。

1.2 统计分析指标

GBD 数据库收录了204 个国家和地区相关数据，并根据SDI 值高低将这些地区分为低SDI、中低SDI、中等SDI、中高SDI 和高SDI 5 个地区；再根据流行病学同质性和地理邻近度将其分为安第斯拉丁美洲、澳大拉西亚、拉丁美洲南部等21 个GBD地区［8］。本研究利用GBD结果工具进行检索，收集各地区1990—2019 年“新生儿溶血性黄疸和其他新生儿黄疸”各年度发病人数和死亡人数、年龄标准化率（age-standardized rate, ASR），具体包括ASIR 和ASMR 等数据。另外，本研究计算了“新生儿溶血性黄疸和其他新生儿黄疸”各年度发病人数和死亡人数的相对变化比，以及ASIR 和ASMR 的估计年度变化百分比（estimated annual percent change, EAPC），以量化变化趋势。

相对变化比计算公式是2019 年新生儿黄疸发病人数（死亡人数）与1990 年发病人数（死亡人数）之差/1990年发病人数（死亡人数）。计算ASR主要是排除年龄对发病率及死亡率的干扰。EAPC是一个目前广泛使用的指标，其作用是总结特定时间间隔内ASR 趋势。ASR 的趋势反映在EAPC上，如果EAPC估计值及其95%CI的下限均＞0，则认为ASR呈增加趋势。相反，如果EAPC估计值及其95%CI的上限均小于0，则ASR 呈下降趋势［9］。ASR及EAPC的计算方法既往已有研究报道［9］。

1.3 统计学分析

对所保存各项数据进行清洗整理后，直接应用R4.2.1 软件，安装加载dplyr、officer、ggplot2等，进行统计分析并绘图。此外，通过皮尔逊相关分析评估了204 个国家和地区ASIR 和ASMR 的EAPC 与SDI 值（2019 年）和UHCI（2019 年）的相关性，确定影响EAPC的潜在因素，P＜0.05为具有统计学意义。

2 结果

2.1 新生儿黄疸发病率和死亡率的全球变化趋势

在全球范围内，新生儿黄疸的总发病人数从1990年的601 681例上升至2019年的626 005例，增加4.04%，同期新生儿黄疸的总体ASIR从1990年的9.15/10 万上升至2019 年的9.67/10 万［EAPC=0.13（95%CI：0.03～0.23）］（表1）。新生儿黄疸的死亡人数由1990年的128 119例下降至2019年的52 742例，降幅为58.83%，同期新生儿黄疸的总体ASMR从1990 年的1.96/10 万下降至2019 年的0.81/10 万［EAPC=-2.78（95%CI：-3.00～-2.57）］（表2）。

表1 全球及5个SDI地区新生儿溶血性黄疸和其他新生儿黄疸的发病情况（1990—2019年）

表2 全球及5个SDI地区新生儿溶血性黄疸和其他新生儿黄疸的死亡情况（1990—2019年）

2.2 新生儿黄疸发病率和死亡率的区域变化趋势

1990—2019 年，5 个SDI 地区中，中低、中等、中高和高SDI地区新生儿黄疸发病人数均呈下降趋势，以高SDI 地区下降幅度最大（53.58%），而低SDI 地区增加49.22%。中高及高SDI 地区的ASIR下降，而低、中低、中等SDI地区升高。5个SDI 地区新生儿黄疸死亡人数均有所下降，低SDI地区下降幅度较小（29.03%），其他4 个SDI 地区下降幅度均超过50%。5 个SDI 地区新生儿黄疸的ASMR 均有下降，其中高SDI 地区死亡人数及ASMR 下降幅度均最大［EAPC=-5.09 （95%CI：-5.40～-4.77）］。见表1～2。

1990—2019 年，21 个GBD 地区中，大洋洲及撒哈拉以南非洲中部、东部、西部等地区发病人数上升较明显（图1）。拉丁美洲南部面临着新生儿黄疸发病严重威胁，据2019 年数据，每1 万人口中约2 例发生新生儿黄疸，其ASIR 为22.50/10万，其次是安第斯拉丁美洲（ASIR：18.56/10万）；相反，西欧地区面临威胁最小（ASIR：0.77/10万）（图2）。21 个GBD 地区中，新生儿黄疸的ASIR 趋势不同，其中8个地区呈上升趋势，以拉丁美洲南部和加勒比海地区增长趋势较为明显，而13 个地区呈下降趋势，以东欧、中欧及东亚地区明显（图2）。新生儿黄疸死亡方面，20个地区死亡人数下降，其中中欧地区是发病人数降幅（79.51%）和死亡人数降幅（91.25%）均最大的地区，而大洋洲是唯一一个死亡人数呈增加的地区，增幅为4.11%（图3）。2019年南亚地区面临的考验较为严峻（ASMR：2.46/10 万）；1990—2019 年，所有地区的ASMR 均呈下降趋势，以中欧地区最为明显（图4）。

图1 21个GBD地区新生儿溶血性黄疸和其他新生儿黄疸1990及2019年的发病人数

图2 21个GBD地区新生儿溶血性黄疸和其他新生儿黄疸1990年及2019年ASIR和EAPC ［ASIR］年

图3 21个GBD地区新生儿溶血性黄疸和其他新生儿黄疸1990及2019年的死亡人数

图4 21 个GBD 地区新生儿溶血性黄疸和其他新生儿黄疸1990 年及2019 年ASMR 和EAPC ［ASMR］

2.3 1990—2019 年新生儿黄疸发病率和死亡率的国家变化趋势

在204 个国家和地区中， 2019 年印度（103 254例）新生儿黄疸发病人数高居榜首，印度（103 254 例）、巴基斯坦（79 955 例）和尼日利亚（55 394 例）新生儿黄疸发病人数之和约占全球新生儿黄疸总发病人数（626 005 例）的40%。新生儿黄疸发病人数增加最明显的国家是阿富汗（180%）， 其次是索马里（161%）、 卡塔尔（157%）。世界各国的ASIR也呈现很大差异：2019年阿尔巴尼亚的ASIR 最大（38.13/10 万），其次是北马其顿（31.94/10 万）和阿根廷（30.99/10 万）。108 个国家或地区的ASIR 呈下降趋势，其中拉脱维亚降幅最大［EAPC=-14.43（95%CI：-16.64～-12.16）］；64 个国家或地区的ASIR 呈上升趋势，其中英国增幅最大［EAPC=0.71（95%CI：0.52～0.90）］；芬兰、菲律宾、西班牙等32个国家或地区ASIR相对保持稳定。

而且，印度（19 727 例）、巴基斯坦（16 744例）和尼日利亚（2 522 例）新生儿黄疸死亡人数也位居高位，这3个国家新生儿黄疸死亡总数占全球新生儿黄疸死亡总数（52 742 例）的73.93%。亚美尼亚的新生儿黄疸死亡人数降幅最大（97.56%），但根据GBD 数据库直观数据所示，亚美尼亚1990 年新生儿黄疸死亡病例数仅41例，故其参考意义不大。孟加拉国新生儿黄疸死亡人数降幅较大（84.13%），死亡人数由1990 年的12 725例降至2019年的2019例。印度新生儿黄疸死亡人数从1990 年的58 069 例降至2019 年的19 727 例，降幅为66.03%。巴基斯坦和尼日利亚新生儿黄疸死亡人数位居高位，但降幅不明显（巴基斯坦降幅为15.83%，尼日利亚几乎没有变化）。仅尼日尔、索马里等7个国家和地区2019年新生儿黄疸死亡人数较1990年有所增加。新生儿黄疸的ASMR在世界各国和地区也存在显著差异，其中2019 年巴基斯坦ASMR 最大（5.29/10 万）；除斯里兰卡的ASMR［EAPC=0.01（95%CI：-0.95～0.98）］无明显变化外，其余203个国家和地区的ASMR均呈下降趋势。

2.4 ASIR和ASMR的EAPC与SDI及UHCI的相关性

2019年新生儿黄疸ASIR的EAPC与SDI之间无显著相关性（ρ=-0.104，P=0.141）（图5）。2019年新生儿黄疸ASMR 的EAPC 与SDI 之间呈显著负相关（ρ=-0.320，P＜0.001）。2019 年新生儿黄疸ASIR 的EAPC 与UHCI 之间无显著相关性（ρ=-0.076，P=0.282），而ASMR的EAPC与UHCI之间呈显著负相关（ρ=-0.252，P＜0.001）（图6）。

图5 2019年新生儿溶血性黄疸和其他新生儿黄疸ASIR和ASMR与SDI的关系 用圆点表示204个国家和地区的2019年新生儿溶血性黄疸和其他新生儿黄疸发病人数/死亡人数，圆点的大小随着新生儿黄疸的发病人数或死亡人数增加而增大。［ASIR］年龄标准化发病率；［ASMR］年龄标准化死亡率；［EAPC］估计年度变化百分比；［SDI］社会人口学指数。

图6 2019年新生儿溶血性黄疸和其他新生儿黄疸ASIR和ASMR的EAPC与UHCI的关系 用圆点表示204个国家和地区的2019年新生儿溶血性黄疸和其他新生儿黄疸发病人数和死亡人数，圆点的大小随着新生儿黄疸的发生人数或死亡人数增加而增大。［ASIR］年龄标准化发病率；［ASMR］年龄标准化死亡率；［EAPC］估计年度变化百分比；［UHCI］社会人口学指数。

3 讨论

本研究使用2019 年GBD 数据库提供的数据，从全球视角、区域趋势、国家层面具体分析新生儿黄疸的疾病负担，并研究了其与国家社会经济之间的联系。值得注意的是，随着社会发展及经济、医疗水平的提高，许多疾病的全球发病人数较前有明显下降，而1990—2019 年新生儿黄疸全球发病人数上升了4.04%，同期新生儿黄疸的总体ASIR 亦上升（EAPC=0.13），而死亡人数和总体ASMR下降（EAPC=-2.78）。

新生儿黄疸的发病人数和死亡人数在不同地区和国家之间存在显著差异。尽管本研究发现2019 年新生儿黄疸ASIR 的EAPC 与SDI 和UHCI 之间无显著联系，而ASMR的EAPC与SDI和UHCI之间呈显著负相关，但直观数据显示，低SDI地区新生儿黄疸事件增加了约50%，低SDI 和中低SDI 地区的ASIR分别为13.35/10万和12.03/10万。1990—2019 年间，南亚地区和撒哈拉以南非洲面临的考验较为严峻，这两个地区新生儿黄疸在新生儿死因中分别排名第7 和第8［3］。印度、巴基斯坦和尼日利亚及其他低收入、中低收入国家的负担较重，75%以上受到黄疸影响的婴儿生活在低收入和中低收入国家［10］，提示新生儿黄疸疾病负担与社会人口状况密切相关。

本研究利用2019 年GBD 数据库资料系统地阐明了新生儿黄疸的发病情况、死亡情况及近30 年来的变化趋势，并分析了该疾病与社会经济的关系，即使目前经济、医疗水平大幅提高，新生儿黄疸疾病负担仍不容小觑，尤其是在低收入和中低收入国家。低收入和中低收入国家新生儿黄疸疾病负担较重的原因可能包括以下几个方面。首先，低收入及中低收入国家家庭对新生儿黄疸风险认识不足，出院后早期跟踪监控新生儿黄疸的可行性并不高［10］。其次，在这些国家，新生儿黄疸的早期识别诊断也较为困难，在低收入及中低收入国家中新生儿黄疸的早期识别主要依赖于临床医生的视觉评估。血清总胆红素浓度大于5～6 mg/dL（85～100 μmol/L）即为肉眼可见的新生儿黄疸，但即使是有经验的新生儿科医生也可能会漏诊血清总胆红素远高于此阈值的黄疸［11］。血清总胆红素实验室检测是诊断新生儿黄疸的金标准，此项检测可能需要高达1 500 μL 的血液和设备齐全的实验室，获取结果时间也较长［12］。在资源匮乏的地区，实验室较为偏远、设备简陋，许多情况下不能及时提供准确结果。由于医疗资源有限，低收入及中低收入国家中通常缺乏有效的光疗设备［13］，换血治疗的开展也较为困难，因此，许多黄疸患儿因无法获得及时治疗，进展为胆红素脑病甚至死亡。尼日利亚的一项研究结果显示，向母亲提供有关新生儿黄疸及其风险的详细信息与尼日利亚急性胆红素脑病发病率的降低有关［14］。因此，建议低收入和中低收入国家政府大力宣教普及新生儿黄疸相关知识。Westenberg 等［15］研究表明，与传统实验室血清胆红素检测相比，使用手持即时检测（point-of-care）设备定量检测胆红素水平需要的血容量更少，并能更快获得结果、指导治疗；经皮胆红素测定作为无创检测，是很好的筛选工具。因此，建议当地医院大力引进手持即时检测设备及经皮测量胆红素设备监测胆红素水平，降低成本，且相关技术要求更低，可操作性更强。有报道，将手机摄像头与先进的数字图像处理技术结合监测黄疸，使新生儿黄疸的识别监测更简单、高效［16］，这尤其对低收入、中低收入国家有积极意义。

综上所述，本研究结果显示，全球新生儿黄疸发病率呈上升趋势，而死亡率呈下降趋势；新生儿黄疸疾病负担与社会发展及经济、医疗水平有关。然而，应注意以下限制：（1）GBD 研究中对该疾病统称为新生儿溶血性黄疸和其他新生儿黄疸，并未对新生儿黄疸的病因进行具体分类。因此，本研究无法进一步分析不同原因引起新生儿黄疸的发病率和死亡率情况，无法指导重点防治。（2）ASIR和ASMR中的EAPC及发病人数和死亡人数的相对变化被用于评估其1990—2019 年的长期趋势，可能忽略了近期因医疗水平及相关知识普及所带来的短期干预成果。（3）从某种程度上说，新生儿黄疸很难预防，本研究只能通过分析GBD 数据库提供的数据展示相关疾病负担，有利于重点地区早期识别、早期治疗。新生儿黄疸仍是全球性问题，尤其是在低收入和中低收入国家，医护人员应着力于研究其具体机制、详细的病因和诱因，做到早期诊断、干预，以减轻其引起的巨大负担。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。