烯丙雌醇联合地屈孕酮治疗先兆流产的疗效及对内分泌激素的影响

阮彦颖,郭玲

先兆流产是临床常见的病理性妊娠,主要指女性妊娠28周前出现少量阴道出血、阵发性下腹痛或腰背痛等症状,并伴有暗红色或血色白带排出,且阴道出血量及腹痛程度随妊娠周期增加而加重,如不及时干预,极易出现流产现象。目前,临床主要采用以地屈孕酮为代表的激素替代疗法治疗先兆流产,其能够补充性增加患者体内的孕酮(P)水平,同时刺激雌二醇(E2)分泌,进而在维持母体雌孕激素平衡的基础上促进胚胎正常发育,但通过口服外源性孕激素的获益有限,对于人绒毛膜活性和子宫内环境的改善效果欠佳,难以促进内源性P分泌、增加子宫及胎盘血流量[1]。烯丙雌醇不仅能够增强人绒毛膜活性,促进内源性P和E2自行分泌,还可进一步缓解子宫平滑肌兴奋状态,改善子宫内膜容受性和血氧供应,优化子宫环境,将其与地屈孕酮联用既能够促进雌孕激素分泌,促使胚胎功能和发育正常化,也有助于改善子宫环境,提高保胎成功率[2],但目前国内关于烯丙雌醇联合地屈孕酮治疗的研究较少,现观察烯丙雌醇联合地屈孕酮治疗先兆流产的疗效及对内分泌激素的影响,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2021年1月—2022年1月宁德市蕉城区医院收治的先兆流产患者76例,按照随机数字表法分为对照组38例和研究组38例。对照组患者年龄23～34(27.90±3.10)岁;孕周6～13(9.40±1.10)周;体质指数(BMI)(24.81±2.26)kg/m2;致病因素：母体原因(如年龄、体征状态、精神压力、既往流产史、妊娠并发症等)23例,外部原因(如工作环境、外伤、药物或其他刺激等)15例。研究组患者年龄25～35(28.10±3.30)岁;孕周7～15(9.90±1.30)周;BMI(24.99±2.31)kg/m2;致病因素：母体原因24例,外部原因14例。2组患者临床资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。患者及家属对本研究知情同意并签署知情同意书。

1.2 病例选择标准 诊断标准：符合《孕激素维持早期妊娠及防治流产的中国专家共识》[3]中的先兆流产诊断标准,即(1)妊娠28周前出现阴道少量出血,伴暗红色或血性白带,无妊娠物排出,并伴有阵发性下腹痛或腰背痛;(2)妇科检查可见宫颈口严重收缩,双侧附件出现压痛、增厚或包块,同时超声检查显示妊娠囊形态异常或位置下移。纳入标准：(1)一般情况良好,可耐受常规检查及治疗;(2)单胎妊娠;(3)超声检查显示孕囊或胚胎发育符合孕周,胎心正常,胎膜未破;(4)近期未接受临床治疗。排除标准：(1)对本研究药物过敏者,或正在参与其他临床试验者;(2)出现子宫内膜病变者,或3个月内有雌孕激素药物使用史者;(3)家属不配合研究或决定不再保胎,并签署家属同意流产书者。

1.3 治疗方法 对照组采用地屈孕酮片(Abbott Biologicals B.V生产)10 mg/次口服,每8 h用药1次;研究组在对照组治疗基础上联用烯丙雌醇片(常州四药制药有限公司生产)5 mg/次口服,3次/d。2组均以7 d为1个治疗周期,在第1个治疗周期结束后,检测患者内分泌激素水平及子宫、妊娠状态,判断后续是否需要更改药物用量或延长治疗周期,本研究患者共治疗2个周期。治疗期间,患者需控制饮食,保持适量运动,严禁进行性行为。

1.4 观察指标与方法 (1)保胎成功率。判定标准为显效：患者临床症状消失,胚胎发育正常,且P水平升高≥80%;有效：患者临床表现好转,胚胎发育正常,且P水平升高20%～79%;无效：患者阴道出血及腰腹疼痛等症状无好转,且P水平升高<20%,最终流产。保胎成功率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。(2)内分泌激素水平：于治疗前及治疗结束后2 d抽取2组患者空腹肘静脉血2 ml,离心后取血清样本,采用全自动化学免疫分析检测P、E2和人绒膜促性腺激素(HCG)水平,各指标水平越低表明患者妊娠流产风险越高[4]。(3)子宫血流参数：于治疗前及治疗结束后2 d指导患者接受彩色多普勒超声检查,在患者子宫内膜与子宫肌层交界处低回声带的彩色血流最明亮处取多普勒频谱,测量子宫动脉阻力指数(RI)和搏动指数(PI),连续测量3次取平均值,数值越低则表明患者子宫血流供应越好。(4)临床症状改善情况：记录并比较2组患者阴道止血时间、腰腹疼痛缓解时间和阴道总出血量。(5)不良反应：记录2组患者治疗期间不良反应发生情况,包括恶心头痛、乳房疼痛、黄疸等。

2 结 果

2.1 保胎成功率比较 研究组保胎成功率高于对照组(94.74% vs.78.95%,χ2=4.145,P=0.042),见表1。

2.2 内分泌激素水平比较 治疗前,2组血清P、E2和HCG水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗结束后2 d,2组血清P、E2和HCG水平高于治疗前,且研究组高于对照组(P<0.01),见表2。

表2 对照组与研究组治疗前后内分泌激素水平比较

2.3 子宫血流参数比较 治疗前,2组子宫动脉RI、PI比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗结束后2 d,2组子宫动脉RI、PI小于治疗前,且研究组小于对照组(P<0.01),见表3。

表3 对照组与研究组治疗前后子宫血流参数比较

2.4 临床症状改善情况比较 研究组阴道止血时间、腰腹疼痛缓解时间短于对照组,且阴道总出血量少于对照组(P<0.01),见表4。

2.5 不良反应比较 研究组恶心头痛、乳房疼痛、黄疸总发生率低于对照组(7.89% vs.26.32%,χ2=4.547,P=0.033),见表5。

表4 对照组与研究组临床症状改善情况比较

表5 对照组与研究组不良反应比较 [例(%)]

3 讨 论

先兆流产作为女性早期妊娠病症之一,指由于胚胎染色体异常、母体因素、生活环境等因素导致机体出现初期流产表现,以孕激素水平下降、内分泌失调、并发阴道出血为主要病理特征,具有较高的妊娠异常和流产风险。现阶段国内多以地屈孕酮等补充性激素药物为主的激素替代疗法治疗先兆流产,其个体效果差异小,但该治疗方案难以发挥内源性孕激素分泌机制,且停药后复发率和患者耐药性均较高,长时间服用该药还会引发肝肾功能不全等不良反应[5]。因此,在补充外源性孕激素治疗的基础上选择适宜方案开展联合治疗以减轻先兆流产患者不良妊娠反应,调节内分泌激素平衡,改善胎盘发育及子宫环境成为临床研究重点。

既往研究表明,当母体因多种病因影响而出现子宫缺陷或内分泌异常时,其体内雌孕激素分泌及相关功能便会严重受损,其中以P、E2和HCG水平降低最为明显[6]。P是人体在妊娠期间卵巢分泌的主要孕激素之一,能够促进子宫环境自我调节,抑制子宫收缩,使子宫内膜由增生期转变为分泌期,还可降低子宫肌兴奋性,因此P水平正常且稳定是保证胎儿正常发育的重要指标。E2是人体在妊娠期间卵巢分泌的主要雌激素之一,其能够促进子宫肌及子宫内膜增厚,与P配合可有效维持孕妇正常妊娠和胎盘功能正常,因此E2是预测妊娠结局的重要指标。HCG是由胎盘滋养细胞分泌的二聚体糖蛋白,不仅能够促使卵巢黄体发展为妊娠黄体,刺激其释放P、E2等雌孕激素,还可保护胎盘滋养层细胞,在早期妊娠稳定和胎盘发育中具有重要作用[7]。由此可见,先兆流产的发生与P、E2和HCG水平降低密切相关,因此调节患者内分泌激素水平,有助于改善子宫环境,提高保胎成功率。地屈孕酮作为合成孕激素补充药物,与P受体具有较强的亲和力,具有高度选择性,不仅可为母体外源性补充缺失的P水平,调节雌孕激素平衡,预防因雌激素过盛导致子宫内膜病变,还可改善子宫内膜容受性,调节机体免疫抵抗,抑制子宫收缩,有助于维持妊娠正常进行,同时地屈孕酮无雌激素、雄激素和肾上腺皮质激素效果,不会造成女胎男性化,且无需注射,口服用药具有高度生物活性,使用便捷,疗效可靠[8]。但地屈孕酮对于内源性P水平的自主分泌恢复效果不佳,使得停药后复发先兆流产;其次,因为母体妊娠期间各组织器官功能及免疫抵抗力下降,长期服用地屈孕酮易增加机体肝肾负担,进而引发一系列不良反应,且单一服用地屈孕酮对于人绒毛膜活性和胎盘滋养层以及子宫内膜血氧供给的增强效果欠佳,无法满足孕妇妊娠期间胎盘对于HCG、E2水平与血流灌注的需求[9]。烯丙雌醇与地屈孕酮的药理机制不同,其主要通过增强人绒毛膜活性,刺激胎盘滋养层的HCG分泌,实现人体内源性P和E2水平的自主恢复,有助于协调母体雌孕激素平衡,促使胎盘功能恢复正常,同时烯丙雌醇还可增强催产素酶的活动与浓度,降低孕妇体内催产素水平,以此协助地屈孕酮抑制子宫收缩,且该药物还可拮抗前列腺素刺激,从而缓解子宫平滑肌兴奋,有利于改善孕妇子宫及胎盘内血流状态,保证胎盘在发育过程中具有充足的血氧供应[10]。此外,烯丙雌醇对P水平的改善效果是地屈孕酮的数倍,因此烯丙雌醇联合地屈孕酮治疗先兆流产不仅可从内分泌刺激和外源性补充两方面提高患者体内雌孕激素水平,平衡内分泌激素,缓解阴道出血、腰酸背痛等临床症状表现,还能够强化宫缩抑制效果,显著改善子宫及胎盘血液循环,稳定子宫环境,维持妊娠状态,提高保胎成功率,最大程度地避免先兆流产进一步发展[11-12]。

本研究结果结果显示,研究组保胎成功率及治疗结束后2 d血清P、E2、HCG水平均高于对照组,且子宫动脉RI和PI小于对照组,恶心头痛、乳房疼痛、黄疸总发生率低于对照组,且阴道出血时间、腰腹疼痛缓解时间短于对照组,阴道总出血量少于对照组,表明烯丙雌醇联合地屈孕酮治疗先兆流产可更有效地调节患者机体内分泌激素平衡,改善子宫血液循环,进而减轻患者临床症状,提高保胎成功率,且安全性较高。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。