不同剂量左西孟旦治疗老年重症心力衰竭患者的疗效比较

杨泽山,方艺丹

心力衰竭指心脏收缩和(或)舒张功能发生障碍而引发的一组临床综合征,以气促、呼吸困难、下肢水肿为主要临床表现。重症心力衰竭指伴有血流动力学不稳定的心力衰竭类型[1],既往临床以强心、利尿、正性肌力等药物治疗为主,左西孟旦因其可增强钙离子敏感性而广泛用于该疾病的治疗,且疗效显著[2-3]。但针对左西孟旦的最佳用药剂量仍存在争议,汪月奔等[4]研究表明,左西孟旦以0.1 μg·kg-1·min-1维持治疗心力衰竭的效果优于0.16 μg·kg-1·min-1;李静等[5]研究发现,急性充血性心力衰竭并肝肾功能不全患者采用大剂量左西孟旦治疗的效果优于小剂量。本研究比较不同剂量左西孟旦治疗老年重症心力衰竭患者的临床疗效,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2019年1月—2022年2月厦门大学附属第一医院收治的129例老年重症心力衰竭患者为研究对象,按照随机数字表法分为A、B、C组,每组43例,失访3例,A、B、C组最终分别纳入41例、42例、43例。3组患者性别、年龄、病程、体质指数(BMI)、纽约心脏病协会(NYHA)分级及疾病类型比较,差异无统计学意义(P>0.05),见表1,具有可比性。本研究经过医院伦理委员会审核批准。

1.2 病例选择标准 纳入标准：(1)符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[6]中的重症心力衰竭诊断标准;(2)NYHA分级为Ⅲ～Ⅳ级;(3)既往有心绞痛或心肌梗死病史;(4)患者及家属均签署知情同意书。排除标准：(1)恶性肿瘤者;(2)对本研究药物过敏者;(3)既往有胃肠道手术史者。

1.3 治疗方法 3组患者均接受常规利尿、加强正性肌力、抗凝、解痉平喘等药物治疗,并针对合并高血压、糖尿病等基础疾病者予以降压、降糖等对症治疗。此外,患者均予以左西孟旦注射液(成都圣诺生物制药有限公司生产)初始剂量为12 μg/kg,缓慢静脉推注10 min后,A、B、C组患者分别以0.2、0.3、0.4 μg·kg-1·min-1的速度持续静脉泵注,持续用药24 h,患者以持续治疗5 d、停药2 d为1个疗程,持续治疗4个疗程。

1.4 观察指标与方法

1.4.1 心功能指标：于治疗前及治疗4周后,采用组织多普勒成像测量3组患者心肌做功指数(MPI);采用彩色多普勒超声测定左心室射血分数(LVEF)、每搏输出量(SV),计算心脏指数(CI)。

1.4.2 心肌细胞凋亡指标：于治疗前及治疗4周后,采集3组患者空腹肘静脉血3 ml,离心处理：转速3 000 r/min,离心30 min,采用ELISA检测其血清可溶性凋亡相关因子(sFAS)、可溶性凋亡相关因子配体(sFASL)水平。

1.4.3 血流动力学指标：于治疗前及治疗4周后采用心电监护仪检测3组患者的平均动脉压(MAP)、心率(HR)。

1.4.4 不良反应：包括低钾血症、低血压、头晕、心律失常等。

2 结 果

2.1 心功能指标比较 治疗前,3组MPI、LVEF、SV、CI比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗4周后,3组MPI低于治疗前,LVEF、SV、CI高于治疗前,且C组降低/升高幅度大于A、B组(P<0.05)。A组与B组MPI、LVEF、SV、CI比较,差异无统计学意义(P>0.05),见表2。

2.2 血清sFAS、sFASL水平及MAP、HR比较 治疗前,3组血清sFAS、sFASL水平及MAP、HR比较,差异无统计学意义(P>0.05);治疗4周后,3组血清sFAS、sFASL水平及HR低于治疗前,MAP高于治疗前,且C组降低/升高幅度大于A、B组(P<0.05)。但A组与B组血清sFAS、sFASL水平及MAP、HR比较,差异无统计学意义(P>0.05),见表3。

表1 3组临床资料比较

2.3 不良反应比较 A、B、C组不良反应总发生率比较,差异无统计学意义(19.51% vs.28.56% vs.41.87%,χ2=5.052,P=0.080),见表4。

表4 3组不良反应比较 [例(%)]

3 讨 论

重症心力衰竭是多种心血管疾病的终末期阶段,老年人由于生理功能下降等原因是该疾病的高发群体。据统计,65岁以上的老年人重症心力衰竭发病率是青年群体的10倍以上[7]。目前,临床针对重症心力衰竭已形成系统的治疗方案,但治疗效果仍有一定局限性。研究表明,传统抗心力衰竭药物可增加细胞内钙离子浓度,加重心肌缺血程度,进而增加病死风险[8]。近年来,钙离子增敏剂因其可在不增加钙离子浓度的前提下发挥正性肌力作用而广泛应用于临床[9],但其最佳用药剂量尚存在争议。

钙离子浓度过高是心肌细胞凋亡的主要原因,其浓度升高不仅干扰线粒体氧化磷酸化过程,还可激活大量依赖性霉类(包括蛋白酶、核酸酶),进而增加机体能量消耗,使得FASL与其配体蛋白酶裂解膜结合形成sFASL[10]。sFAS、sFASL是肿瘤坏死因子家族的成员[11],广泛分布于心脏组织中,二者可导致心肌细胞凋亡,降低心功能。本研究结果显示,治疗4周后3组MPI及血清sFAS及sFASL水平低于治疗前,LVEF、SV、CI高于治疗前,但C组各指标降低/升高幅度大于A、B组,表明左西孟旦治疗老年重症心力衰竭患者可有效抑制心肌细胞凋亡,改善心功能,但大剂量用药效果更佳。分析原因可能是左西孟旦为钙离子增敏剂,可在不增加细胞内钙离子浓度的前提下升高细胞收缩蛋白对钙离子的敏感性,增强心肌收缩力,降低心肌细胞耗氧量,抑制心肌细胞凋亡,进而降低血清sFAS及sFASL水平,减轻心肌损伤,促进心功能恢复[12]。另有研究表明,大剂量左西孟旦可更有效地抑制磷酸二酯酶Ⅲ活性,增加环磷酸腺苷浓度,从而降低心肌耗氧量,抑制心肌细胞凋亡,减轻心肌损伤[13],本研究结果与之一致。

血流动力学不稳定是重症心力衰竭的主要特征,故维持血流动力学稳定具有重要意义。本研究结果显示,治疗4周后C组HR低于A、B组,MAP高于A、B组,表明大剂量左西孟旦可更有效地维持老年重症心力衰竭患者血流动力学稳定,究其原因可能是左西孟旦作为新型正性肌力药物,可通过结合心肌肌钙蛋白C充分发挥其正性肌力作用,进而增强心肌收缩力;此外,该药物还可通过作用于ATP依赖性钾离子通道发挥扩血管及增加心输出量的作用,进而缓解呼吸困难等心力衰竭症状及体征,达到稳定血流动力学的目的[14];其次,左西孟旦的药动学具有线性动力学特点,随着用药剂量增多,患者HR与MAP变化更为明显。

表2 3组治疗前后心功能指标比较

表3 3组治疗前后血清sFAS、sFASL水平及MAP、HR比较

左西孟旦可通过激活ATP敏感的钾离子通道发挥正性肌力的作用,但由于血管扩张可导致头痛、低血压及低钾血症等不良反应发生。本研究结果显示,治疗期间3组不良反应总发生率比较无差异,表明大剂量左西孟旦治疗老年重症心力衰竭不会增加不良反应发生风险。而曾光豪等[15]研究发现,左西孟旦具有明显的剂量依赖性,剂量越大不良反应则越多,本研究结果与之不同,可能与本研究纳入样本量小有关,后续还需大样本量的多中心研究进一步证实大剂量左西孟旦的有效性及安全性。

综上所述,相较于小剂量、中等剂量用药,大剂量左西孟旦治疗老年重症心力衰竭患者可更有效地抑制心肌细胞凋亡,减轻心肌损伤,维持血流动力学稳定,进而提高心功能,且安全性较高。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。