乾坤愈胆汤加减联合醋酸亮丙瑞林对子宫腺肌病患者血清糖类抗原125及复发率的影响

刘小红, 李 美, 王凤云, 司御臣, 杜晓丽,史亮亮, 邵海鸥, 陈 丽, 张红艳

(1. 河北省沧州中西医结合医院 妇二科, 河北 沧州, 061000;2. 石家庄市中医院 妇科, 河北 石家庄, 050000)

子宫腺肌病(AM)是指子宫内膜腺体、间质侵入子宫肌层形成弥漫性或局限性的病变,并伴有周期性增生、剥脱、出血等功能性改变,常见临床表现为月经增多、经期延长和逐渐加重的进行性痛经等,可引发流产或不孕[1]。AM病因至今不明,现代医学[2]认为其是因子宫缺乏黏膜下层,子宫内膜的基底层细胞增生、侵袭子宫肌层,并伴有周围的肌层细胞代偿性肥大增生而引起。醋酸亮丙瑞林是AM患者的常用治疗药物,属于促性腺激素类药物,进入体内后对垂体-性腺系统产生先兴奋、后抑制的作用,同时对生殖系统激素分泌功能也产生抑制作用,致使性激素水平下降,从而有效缓解患者痛经、经期延长等症状,但长期用药易降低患者对药物的敏感性,导致疾病多次复发[3]。中医[4]认为该病主要是由气滞、寒凝、热灼、气虚、肾虚而导致淤血阻滞冲任、胞宫等原因引起,治疗的核心为活血化瘀。乾坤愈胆汤是由小柴胡汤、温胆汤和血府逐瘀汤合方拟成,具有疏肝解郁、益气活血、化瘀消癥之效,可缓解患者临床症状,降低复发率[5-6]。本研究探讨乾坤愈胆汤加减联合醋酸亮丙瑞林治疗气滞血瘀型AM的临床疗效及其对血清糖类抗原125(CA125)水平、复发率的影响,现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采用随机数字表法将2021年6月—2022年6月河北省沧州中西医结合医院、石家庄市中医医院妇科门诊及病房诊治的120例AM患者分为对照组(n=60)和实验组(n=60)。2组患者一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性,见表1。诊断标准: ① 符合西医AM诊断标准[7]者,存在进行性加剧的痛经症状,疼痛主要集中在下腹正中; 伴月经量增多史,盆腔检查发现子宫均匀增大或局限性隆起,且质地较硬有压痛,经期压痛更甚,双侧附件无明显异常; 结合彩超、磁共振成像(MRI)等影像学检查确诊。② 满足中医AM诊断标准者,中医辨证为气滞血瘀证[8-9]。主症: 小腹刺痛、胀痛,情志抑郁、烦躁; 次症: 乳房胀痛、胸胁胀满不舒、腰骶酸痛、经色紫黯伴有血块等; 舌象: 舌质紫暗有瘀点,苔白; 脉象: 脉沉弦或细涩。主症必备,次症具备2项以上,再依据舌脉象即可诊断。纳入标准: ① 满足上述中医、西医诊断标准者; ② 药物保守治疗及保守性手术后患者; ③ 知情同意者; ④ 入组前3个月内未使用激素以及免疫抑制剂者; ⑤ 近半年内无孕产和子宫内手术病史者; ⑥ 27～45岁未绝经的妇女,暂无生育要求; ⑦ 首次发病者以及治疗后症状、体征消失3个月以上而后再次复发者。排除标准: ① 肝、肾功能异常者; ② 心脑血管疾病者; ③ 严重心理障碍、精神疾病者; ④ 内分泌、血液系统疾病者; ⑤ 严重过敏体质者; ⑥ 原发性痛经者; ⑦ 失访、中途退出者。

表1 2组患者一般资料比较

1.2 方法

对照组给予醋酸亮丙瑞林治疗。第1次月经初期给予3.75mg注射用醋酸亮丙瑞林微球(上海丽珠制药有限公司,国药准字H20093852)腹部皮下注射,每28 d注射1次,共6次。在注射第3针时给予1 mg戊酸雌二醇片(浙江仙琚制药股份有限公司,国药准字H20020299, 每片含戊酸雌二醇2 mg、炔诺酮0.7 mg)口服, 1次/d, 连续服用至治疗结束。

实验组在对照组基础上给予乾坤愈胆汤加减治疗。组方为: 柴胡、炙甘草各6 g, 橘核、荔核、生牡蛎各9 g, 陈皮、枳壳、茯苓、醋香附、郁金、丹参、赤芍、桃仁、川芎、怀牛膝各10 g, 黄芩、党参、当归、生地黄各12 g, 鸡内金、生黄芪各15 g。脾虚明显者,加用苍术、白术各10 g; 肝气郁结明显者,加用柴胡10 g。服用方法: 每日l剂,水煎取汁,分早饭、晚饭后口服,每次200 mL, 3个月为1个疗程,连续用药2个疗程。2组患者均治疗6个月。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效[9-10]: 治疗6个月时评价2组临床疗效,分为痊愈、显效、有效和无效。临床症状、体征消失,痛经积分减少为0判定为痊愈; 临床症状、体征基本消失,子宫缩小,痛经积分减少1/2以上判定为显效; 临床症状、体征缓解,子宫略缩小或不变,痛经积分减少1/4～1/2判定为有效; 临床症状、体征无变化甚至加重,子宫病灶呈恶化趋势,痛经积分减少不足1/4或加重判定为无效。

1.3.2 中医证候积分[9]: 治疗前及治疗3、6个月时,记录2组中医证候积分,其中症状按照无、轻、中、重依次计0、1、2、3分,得分越高提示症状越严重。

1.3.3 痛经积分[11]: 治疗前及治疗3、6个月时,记录2组痛经积分,得分越高提示症状越严重。

1.3.4 血清CA125: 治疗前及治疗3、6个月时,抽取患者清晨空腹静脉血3～5 mL, 3 000转/min离心15 min取上清液,采用化学发光免疫分析法(试剂盒生产厂家: 上海酶联)检测血清CA125水平。

1.3.5 子宫体积: 治疗前及治疗3、6个月时,采用全数字彩色多普勒超声诊断仪(徐州市瑞华电子科技发展有限公司,型号DU8-M3)测定2组子宫前后径、长径、横径,并计算子宫体积。计算公式为V=abcπ/6(a、b、c分别为子宫的前后径、长径、横径)。

1.3.6 不良反应: 记录2组治疗期间胃肠道不适(出现恶心、呕吐、腹胀现象)、肝损伤(血清转氨酶升高、血清胆红素升高、白蛋白浓度下降、凝血功能紊乱,出现以上任意2个症状则判定为肝损伤)、低雌激素血症(雌激素低于正常值,且出现胸闷心悸、潮热盗汗、性欲低下等症状)、阴道不规则出血(在非经期出现阴道出血)等不良反应发生情况。

1.3.7 复发率: 治疗结束后3、6个月,评价2组复发情况。满足下述标准之一,并排除其他疾病可能,则判定为复发: ① 症状、体征缓解3个月后,再次出现并加重; ② 盆腔阳性体征消失3个月后,再次出现或加重; ③ 经彩超、MRI等检查发现新病灶。

1.4 统计学分析

2 结 果

2.1 2组临床疗效比较

实验组治疗总有效率为95.00%(57/60), 高于对照组的80.00%(48/60), 差异有统计学意义(P<0.05), 见表2。

表2 2组临床疗效比较[n(%)]

2.2 2组中医证候积分、痛经积分比较

治疗前, 2组中医证候积分、痛经积分比较,差异无统计学意义(P>0.05); 治疗3、6个月时, 2组中医证候积分、痛经积分均低于治疗前,且实验组低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05), 见表3。

表3 2组中医证候积分、痛经积分比较 分

2.3 2组血清CA125、子宫体积比较

治疗前, 2组血清CA125、子宫体积比较,差异无统计学意义(P>0.05); 治疗3、6个月时, 2组血清CA125、子宫体积低于或小于治疗前,且实验组低于或小于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),见表4。

表4 2组血清CA125、子宫体积比较

2.4 2组不良反应发生情况比较

实验组不良反应总发生率为1.67%(1/60), 低于对照组的11.67%(7/60), 差异有统计学意义(P<0.05), 见表5。

表5 2组不良反应发生情况比较[n(%)]

2.5 2组复发率比较

治疗结束后3个月内,实验组无复发,对照组复发率为5.00%(3/60), 但差异无统计学意义(χ2=3.077,P=0.079); 治疗结束6个月内,实验组复发率为1.67%(1/60), 低于对照组的13.33%(8/60), 差异有统计学意义(χ2=5.886,P=0.015)。

3 讨 论

AM发病率为7%～23%, 主要好发于35～40岁的女性,且近年来有年轻化的趋势[12]。现代医学认为该病可能与经宫腔操作手术、高雌激素、炎症等有关[13]。血清CA125是一种从上皮性卵巢癌抗原中检测出的糖蛋白,属于肿瘤标志物,在AM患者血清中呈特异性高表达。研究[14]发现,随着子宫组织结构破坏程度的加重,子宫内膜活跃度增强, CA125的表达也随之增加。已有文献[15]报道了AM患者血清CA125含量与其子宫体积呈显著正相关。现代医学多采用抑制AM患者雌激素、孕激素的疗法。本研究中,醋酸亮丙瑞林作为促性腺激素释放激素激动剂,同时也是一种卵巢功能抑制药物,具有较强的抑制孕激素、雌激素的功能,能缓解AM症状; 同时,注射用醋酸亮丙瑞林微球作为一种长效缓释剂,可在1个月内维持体内药效均衡释放,提高治疗疗效; 但该药也具有肝损害、胃肠道不适等不良反应,且长期用药后患者敏感性降低,长期治疗效果会减弱[16]。

中医中并无子宫肌腺症病名的记载,依据其症状将其归为“癥瘟”“月经过多”“痛经”等范畴。田淑霄教授认为AM主要病因为机体气血不足、外邪侵入而致精血亏虚,而后在胞宫内形成瘀血癥块,瘀血阻滞而气血不畅,气血不通则发为痛经[17]。《医学衷中参西录》《傅青主女科》中均有关于子宫肌腺症治疗的记载,虽治疗组方不同,但其治疗多从“血瘀”为切入点,以“活血化瘀”为主要治疗原则,并辅以温肾、祛湿、行气助阳、益气、清热凉血等治法[18]。基于以上病机与治疗原则,本研究选用的乾坤愈胆汤由小柴胡汤、温胆汤和血府逐瘀汤合方,并结合临床经验而组成,方中柴胡可清透少阳半表之邪,黄芩可清泄少阳半里之热,二者和解少阳之邪; 橘核、荔枝核合用,既可疏肝理气、散结止痛,又可作为引经药,配郁金、丹参行气活血通脉; 醋香附为疏肝解郁、行气止痛之要药,也为妇科调经之要药; 桃仁可破血行滞,川芎和赤芍可辅助桃仁活血祛瘀止痛; 生牡蛎咸、微寒,可潜阳补阴、软坚散结; 生地、当归和生黄芪合用可养血益气补阴、清热活血; 怀牛膝可活血通经、祛瘀止痛; 陈皮、枳壳合用可理气化痰; 茯苓可健脾渗湿,以杜生痰之源; 党参、茯苓合用可健脾运、祛湿; 鸡内金消积健脾以化瘀; 甘草调和诸药[19-20]; 全方共奏疏肝解郁、益气活血、化瘀消癥之功。

本研究在醋酸亮丙瑞林治疗的基础上配合乾坤愈胆汤加减治疗,结果显示,实验组治疗总有效率高于对照组,治疗后中医证候积分、痛经积分、血清CA125水平均低于对照组,子宫体积小于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05), 提示乾坤愈胆汤加减联合醋酸亮丙瑞林对滞血瘀型AM患者的治疗具有较好的疗效,能改善中医证候,缓解痛经,缩小子宫体积,降低血清CA125水平。对2组治疗期间不良反应发生情况分析发现,实验组不良反应总发生率为1.67%(1/60), 低于对照组的11.67%(7/60)(P<0.05), 提示乾坤愈胆汤加减联合醋酸亮丙瑞林用于对滞血瘀型AM患者的治疗可减轻治疗期间患者胃肠不适与肝功能损伤。这归功于乾坤愈胆汤治疗根据患者病机辨证施治,随证加减化裁,集疏肝解郁,益气活血,化瘀消癥于一体,起到标本兼治的作用,发挥出中医药治疗AM的独特优势,增强醋酸亮丙瑞林疗效。

保守治疗AM的高复发率是目前临床面临的难点问题。调查发现, AM患者保守治疗1年内复发率为15%～30%, 5年内复发率为36%～57%[21]。本研究通过随访发现,治疗结束后3个月内,实验组无患者复发,对照组3例患者复发(P>0.05), 治疗结束后6个月内,实验组1例患者复发,对照组8例患者复发(P<0.05), 提示乾坤愈胆汤加减联合醋酸亮丙瑞林能降低气滞血瘀型AM患者的复发率。本研究认为复发既与患者自身疾病严重程度有关,又与患者醋酸亮丙瑞林治疗耐受性、敏感性有关。乾坤愈胆汤方中赤芍、丹参等药材均具有增强机体免疫力、抗炎消炎的效果,能提高患者醋酸亮丙瑞林治疗耐受性,并巩固其治疗效果,降低复发率[22]。

综上所述,乾坤愈胆汤加减联合醋酸亮丙瑞林可提高AM患者的治疗效果,缓解患者中医证候以及痛经症状,且对血清CA125具有较好的调控效果,并能缩小子宫体积,减轻胃肠道不适以及肝功能损伤,降低复发率。