盐酸普拉克索联合多巴丝肼治疗帕金森病的疗效及对血清相关因子水平的影响

韦薇,何聪

帕金森病属于神经内科常见神经系统慢性退行性疾病,据相关数据显示,该病高发人群为60岁以上人群,分析原因与此类人群易受到年龄增长所引发的脑部神经元退行性变化影响有关[1]。研究指出,同型半胱氨酸(Hcy)活性增强会损伤脑神经系统功能,微小核糖核酸(miRNA)与帕金森病的形成及进展存在关联,miR-124对脑神经元具有保护作用,miR-137具有促细胞凋亡的功能,调控上述因子活性有助于维持脑神经功能稳定性[2-3]。多巴丝肼常用于治疗帕金森病,可发挥延缓脑神经元凋亡速度的作用。考虑该药长期服用或产生“剂末效应”,临床常联合其他药物以增强疗效[4]。研究发现,在应用多巴丝肼延缓脑神经元凋亡速度的基础上联合盐酸普拉克索,可活化稳定脑神经功能的受体,防止脑神经功能亢进而加重帕金森病症[5]。本研究观察盐酸普拉克索联合多巴丝肼治疗帕金森病的疗效及对血清Hcy、miR-124、miR-137水平的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2019年9月—2022年3月于柳州市工人医院接受治疗的帕金森病患者98例,采取随机数字表法分为观察组和对照组,每组49例。观察组男31例,女18例;年龄64～88(73.69±6.20)岁;病程2～15(8.46±2.11)年。对照组男29例,女20例;年龄66～87(73.74±6.05)岁;病程2～13(8.38±2.09)年。2组患者临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。患者家属已签署知情同意书,此前瞻性研究已通过医学伦理委员会审批。

1.2 选择标准 纳入标准:符合《中国帕金森病的诊断标准(2016版)》[6]中帕金森病诊断标准,经PET、MRI等影像学检查及脑脊液检查证实;入院时出现静止时手抖、肌强直、运动迟缓等典型症状。排除标准:因肌肉萎缩、抑郁症、原发性震颤等导致疑似症状出现者;合并脑积水、脑部肿瘤等其他脑部疾病者;对多巴丝肼、盐酸普拉克索具有过敏史者。

1.3 治疗方法 对照组采用多巴丝肼胶囊(广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂生产)口服,初始剂量为每次125 mg,每天3次,后续定期评估病症缓解效果,分阶段逐渐增加剂量,最高剂量控制在500 mg以下,每天3次。连续服药7 d为1个疗程,持续治疗12个疗程。合并骨质疏松的老年患者用药期间应当保持规律的运动习惯,以防继发骨折,配合密切的血常规、心电图监测,若治疗期间出现运动障碍则适当减少给药剂量。观察组在对照组基础上加用盐酸普拉克索缓释片(江苏恒瑞医药股份有限公司生产)初始剂量为0.375 mg口服,每天1次,期间密切监测肝肾功能,每隔5～7 d调整1次给药剂量,每次调整量为0.75 mg,控制日最高用药剂量≤4.75 mg。连续服药7 d为1个疗程,持续治疗12个疗程。

1.4 观察指标与方法 比较2组患者临床疗效,治疗前后统一帕金森氏病评分量表(UPDRS)各分量表评分、血清Hcy、miR-124、miR-137、胱抑素C(Cys-C)水平及不良反应。(1)UPDRS下设Ⅰ(精神、行为、情绪相关)、Ⅱ(日常生活相关)、Ⅲ(运动相关)、Ⅳ(近1周内运动并发症)4个分量表,各量表分值范围分别为0～20分、0～60分、0～65分、0～50分,各分量表分值越低越好。(2)抽取外周空腹静脉血3～4 ml,置入抗凝试管离心(3 500 r/min,10 min)提取清液,采用全自动酶联免疫分析仪(嘉兴科瑞迪医疗器械有限公司,型号:HB-1000E)测定Hcy水平,采用实时荧光定量PCR仪(江苏迅睿生物技术有限公司,型号:MA-688)采取逆转录—巢式聚合酶链反应(PT-PCR)测定miR-124、miR-137水平,采用免疫比浊法测定Cys-C水平。(3)记录2组疗程结束后3个月内不良反应(食欲不振、消化道反应、嗜睡等)发生情况。

1.5 疗效评定标准 根据治疗前1 d、治疗12个疗程后的Hoehn-Yahr分级[7]评估疗效,Hoehn-Yahr分级评估内容包括帕金森病患者患侧肢体体征、躯干症状、平衡障碍程度等,按照各项目的严重程度依次记0～5级。显效:Hoehn-Yahr分级降至Ⅰ级或较治疗前降低≥2个等级;有效:Hoehn-Yahr分级较治疗前降低1个等级;无效:Hoehn-Yahr分级与治疗前无差别或升高。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 临床疗效比较 观察组患者总有效率为95.92%,高于对照组的79.59%,差异有统计学意义(χ2=6.078,P=0.014),见表1。

表1 对照组与观察组患者临床疗效比较 [例(%)]

2.2 治疗前后UPDRS各分量表评分比较 治疗前,2组患者UPDRSⅠ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ量表评分比较差异均无统计学意义(P>0.05);治疗12个疗程后,2组患者UPDRSⅠ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ量表评分均低于治疗前,且观察组低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01),见表2。

表2 对照组与观察组患者治疗前后UPDRS各分量表评分比较分)

2.3 治疗前后血清Hcy、miR-124、miR-137、Cys-C水平比较 治疗前,2组患者血清Hcy、miR-124、miR-137、Cys-C水平比较差异均无统计学意义(P>0.05);治疗后,2组患者Hcy、miR-137、Cys-C水平低于治疗前,miR-124水平高于治疗前,且观察组降低/升高幅度大于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01),见表3。

表3 对照组与观察组患者治疗前后血清Hcy、miR-124、miR-137、Cys-C水平比较

2.4 不良反应比较 观察组与对照组不良反应总发生率比较差异无统计学意义(4.08% vs. 8.16%,χ2=0.178,P=0.673),见表4。

表4 对照组与观察组患者不良反应比较 [例(%)]

3 讨 论

帕金森病是一种具有致残性的脑部神经退行性病变,该病的形成与脑黑质多巴胺(DA)能神经元变性死亡,引发氧化应激反应、致使神经系统老化等有关,外在表现为运动障碍、静止时肢体震颤,临床基于这一病理机制多采用多巴丝肼来激活脑部残存的DA受体,促使脑基底DA水平恢复至正常范围,且常采取联合用药的方式以减少外周蓄积大量DA引发药物不良反应,建立脑部神经元保护机制[8]。基于此,在多巴丝肼维持脑部DA水平趋于稳定的前提下合理选择联合治疗药物,对进一步遏制帕金森病所致脑部病理性变化有积极作用。为探讨可联合多巴丝肼有效遏制帕金森病进展的药物,本研究观察盐酸普拉克索联合多巴丝肼治疗帕金森病的疗效及对血清Hcy、miR-124、miR-137水平的影响,结果显示,观察组患者总有效率高于对照组,与唐锋等[9]研究数据相近,该研究数据显示,联合盐酸普拉克索治疗的总有效率为95.12%,高于单纯服用多巴丝肼的77.50%,提示联合盐酸普拉克索可进一步遏制帕金森病所引发的一系列病理生理活动发展。

抑制帕金森病相关致病因子活性、调控脑神经元保护/促凋亡因子表达是修复脑部受损功能的关键,Hcy、miR-124、miR-137、Cys-C均与帕金森病所致病理性变化存在一定关联。Hcy活性增强会对脑部血管内皮细胞产生毒性作用,该因子作用于脑神经元可诱导大量炎性因子附着于血管内皮细胞表面,并促进大量氧自由基生成,引发脑部缺血缺氧性变化,加快神经传导功能减退;miR-124属于中枢神经系统中DA能神经元保护机制的重要组成部分,可通过靶向调控Caspase信号通路来阻止小胶质细胞活化,延缓DA能神经元凋亡速度;miR-137在DA能神经元变性及凋亡反应中发挥推动作用,该因子主要通过靶向调控DA受体、抑制PARK2基因编码蛋白诱导的线粒体自噬活动来加快DA能神经元变性及凋亡速度;Cys-C表达上调与脑部多发性硬化、短暂性脑缺血等神经系统疾病的形成存在密切关联,其多在脑神经细胞受损时呈现高表达,因子活性随着帕金森病症状加重而增强[10-11]。合理调控上述与DA能神经元细胞功能、中枢神经系统功能相关的因子活性,对抑制帕金森病所致脑部病理生理变化有重要影响。本研究结果显示,治疗后,2组患者Hcy、miR-137、Cys-C水平均低于治疗前,miR-124水平均高于治疗前,且观察组患者Hcy、miR-137、Cys-C水平均低于对照组,miR-124水平高于对照组,提示联合治疗可有效建立脑神经元保护屏障、延缓DA能神经元细胞凋亡速度、纠正脑部缺血缺氧性变化,原因在于,盐酸普拉克索为一种非麦角类DA受体激动剂,其可调节针对脑黑质DA能神经元变性死亡所致氧化应激反应、神经系统老化等病理性变化,通过持续性、稳定地刺激DA分泌,诱导相关神经递质活化脑神经元来促进脑神经信号传导通路恢复正常运作状态,防止DA含量持续降低加剧脑黑质—纹状体通路间神经系统功能失衡。联合用药可发挥盐酸普拉克索及多巴丝肼对DA受体的活化作用,加快脑黑质DA能神经元细胞功能修复速度,同时延缓此类神经元变性及凋亡进程,促进脑神经信号传导功能复常、逆转脑部缺血缺氧性变化,减少氧自由基生成,下调Hcy、miR-137表达,减轻炎性反应、氧化应激反应对脑黑质神经细胞造成的损害,阻止Cys-C活性随帕金森病相关症状的加重而增强,并促进miR-124发挥脑神经元保护作用,维持脑黑质—纹状体通路间神经系统平衡状态,改善脑部微循环,有效抑制帕金森病病情发展。

脑部缺血缺氧性变化、DA能神经元变性及凋亡、神经系统功能失衡等病理生理活动得以抑制,对于改善患者生存质量有积极作用。帕金森病所引发的脑神经功能减退会累及运动、感觉神经支配系统,导致患者难以完成正常的思考、行为活动,形成肢体功能障碍,继而影响患者心态。本研究结果显示,治疗后,2组患者UPDRSⅠ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ量表评分均低于治疗前,且观察组低于对照组,分析原因,联合盐酸普拉克索可进一步抑制脑黑质DA能神经元进行性丢失对中枢神经系统功能稳定性的影响,促使支配个体运动、行为的神经信号传导通路复常,联合治疗对神经元细胞的保护作用促使其脑神经系统功能长期处于稳定状态,间接改善其身心状态及生存质量。

本研究结果显示,联合盐酸普拉克索未增加药物不良反应,提示此联合用药并未对帕金森病患者用药安全性带来不利影响。联合用药对脑神经元的保护作用有助于维持脑黑质—纹状体通路间神经系统功能平衡,脑部神经功能趋于稳定对控制头痛、嗜睡等并发症的发生有积极作用。盐酸普拉克索可直接激活DA受体,有助于防止长期大量用药增强机体耐药性,不易增加药物不良反应。

综上所述,盐酸普拉克索联合多巴丝肼治疗帕金森病,可延缓脑黑质DA能神经元细胞进行性丢失进程,建立脑神经元保护机制,调控Hcy、miR-124、miR-137活性并提升疗效,提高个体生存质量且保障其用药安全性。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。