脾氨肽口服冻干粉治疗免疫功能紊乱相关疾病的机制与效果研究进展

柳丛

作者单位： 317300 浙江省仙居县,浙江丰安生物制药有限公司

脾氨肽口服冻干粉(复可托)是一种小分子免疫调节剂,其有效成分是从新鲜猪脾脏中提取的多肽、核苷类物质,含有12种免疫调节因子与大量的微量元素,被人体吸收后,有利于调节受体、活化淋巴细胞、传递免疫信息,调节机体免疫功能。研究发现,复可托具有双向免疫调节作用,既可抑制病毒复制,又具有调节作用,可促进机体免疫平衡,恢复机体正常的免疫微环境[1]。复可托常用于辅助治疗免疫缺陷、细胞免疫功能低下、自身免疫功能紊乱疾病,例如支气管炎、哮喘、肺炎、COPD、反复呼吸道感染、乙型肝炎、恶性肿瘤、白血病、疱疹、牛皮癣、尖锐湿疣、重症带状疱疹及间质性肺疾病等,可触发和增强机体的细胞免疫功能,确保机体的免疫平衡。本文对复可托治疗免疫功能紊乱相关疾病的机制与效果研究进展进行综述,为临床治疗免疫功能紊乱相关疾病提供参考思路。

1 免疫功能紊乱相关疾病概述

人体的免疫系统主要包括皮肤和黏膜(属于第一道防线)、体液中的吞噬细胞与杀菌物质(属于第二道防线)、免疫细胞(淋巴细胞、白细胞,属于第三道防线)、免疫器官(淋巴结、脾脏、骨髓、胸腺等,属于第三道防线)。第一、二道防线是人类在进化过程中逐渐建立起来的,可防御多种病原体,被称为先天性免疫或非特异性免疫;第三道防线人体出生后才逐渐建立起来的,只针对某一特定的病原体或异物,因此被称为特异性免疫。免疫功能紊乱会引发很多疾病,可以分为如下类别:(1)过敏性疾病:属免疫系统功能一直处于应激状态引起的疾病,可能在各个年龄阶段发生,具有明显的遗传倾向。其原因在于免疫系统的交流出现问题,一直保持应激,不能及时关闭。具体分为速发型过敏反应、迟发型过敏反应,以速发型过敏反应为多见,主要有呼吸道过敏反应、消化道过敏反应、皮肤过敏反应及过敏性休克等类型,常见的疾病有过敏性鼻炎、过敏性皮炎、过敏性哮喘、过敏性紫癜及过敏性休克等。(2)免疫缺陷性疾病:属免疫系统功能过弱引起的疾病,由于免疫系统的分子、细胞、器官等发育不完全,或存在缺陷,免疫反应发生障碍,一种或多种免疫功能缺损。具体分为原发性免疫缺陷病(又名先天性免疫缺陷病)、继发性免疫缺陷病(又名获得性免疫缺陷病),前者与遗传有关,多发生于婴幼儿;后者可发生于任何年龄,由感染、肿瘤及放化疗引起。免疫缺陷导致患者对各种感染的易感性增加,而且年龄越小,感染频率越高,病情越严重。免疫缺陷性疾病有肺炎、气管炎、中耳炎、脓皮病、化脓性脑膜炎、白血病及淋巴系统肿瘤等。(3)自身免疫性疾病:属免疫系统功能过强、反应过度引起的疾病,指机体对自身抗原发生免疫反应,结果自身组织器官受损,包括风湿性关节炎、类风湿性关节炎、皮肌炎、天疱疮、红斑狼疮、溃疡性结肠炎、干燥综合征及混合性结缔组织病等[2]。例如人体免疫系统反应过度,将自身的色素细胞当成外来入侵者,进而展开攻击,就可能引起白癜风。

2 复可托治疗免疫功能紊乱相关疾病的机制与效果研究

临床研究表明,复可托治疗过敏性疾病、免疫缺陷性疾病及自身免疫性疾病均有较好的效果,特别是在治疗小儿呼吸道感染方面有着广泛的应用,原因可能在于,复可托具有双向免疫调节、维持机体免疫平衡的功能。为此,本文选取几种代表性的疾病,探讨复可托治疗免疫功能紊乱相关疾病的研究成果。

2.1 复可托治疗小儿反复呼吸道感染的机制与效果研究 小儿反复呼吸道感染为儿科常见的呼吸系统疾病,以2～6岁学龄前儿童为多发,占呼吸道疾病例数的20%左右。关于小儿反复呼吸道感染的致因众说纷纭,一般认为与免疫系统缺陷、缺乏微量元素(钙、铁、锌、维生素等)、小儿的生理特征、遗传因素及环境因素等有关。而小儿免疫系统发育不全,血清免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白A(IgA)与免疫球蛋白(IgM)水平偏低,T细胞功能不足,机体的免疫功能低下,容易受到病毒感染和细菌侵袭是主要原因之一,因此借助药物增强患儿免疫力是最直接简单而又行之有效的方法。既往文献指出,约50%的小儿反复呼吸道感染患儿T细胞功能偏低,约33%的小儿反复呼吸道感染患儿杀伤细胞活性偏弱,约50%的小儿反复呼吸道感染患儿中性粒细胞偏低,非常容易诱发呼吸道感染[3]。复可托为一种细胞免疫调节剂,含有十多种人体所需的微量元素(特别是锌、铁),可及时补充患儿机体的微量元素。复可托还含有免疫调节因子,可作用于调节性T细胞,促进辅助性T细胞1(Th1)介导的细胞免疫,抑制辅助性T细胞2(Th2)介导的体液免疫,从而发挥调节免疫的作用。丁洪亮[4]认为,脾氨肽可调节细胞免疫失衡状态,增强反复呼吸道感染患儿的免疫功能。章智等[5]发现,脾氨肽口服冻干粉治疗小儿反复呼吸道感染可改善T淋巴细胞指标(CD3+、CD4+/CD8+),并且提高治疗总有效率。张华等[6]认为,复可托含有免疫调节因子与多种氨基酸,可将某一特定免疫转移给受体,促进Ig复合体与单核细胞的结合,并且促进淋巴因子和干扰素释放,提高血清IgG、IgA、IgM水平,激活体内单核—巨噬系统功能,进而全面增强机体免疫能力,因此可显著提高治疗总有效率,改善临床症状。

2.2 复可托治疗小儿支气管哮喘的机制与效果研究 过敏性哮喘、过敏性鼻炎会引起气道高反应性,目前多采用联合抗炎的治疗方法,以降低治疗费用,改善治疗效果。在正常情况下,人体的Th1/Th2细胞及其分泌物处于平衡状态,Th1细胞主要分泌白介素(IL)-2、干扰素-γ(IFN-γ)、肿瘤坏死因子-β(TNF-β)等细胞因子,以辅助抗体的形成,其中IFN-γ减少会导致哮喘加重;Th2主要分泌IL-4、IL-5、IL-8、IL-10等,会引起炎性反应,加重哮喘。研究发现,细胞因子之间的失衡是引发哮喘的主要因素,因此,促进Th1分化,抑制Th2分化,进而调节Th1/Th2的平衡是治疗小儿哮喘的关键。复可托可促进Th1/Th2的平衡转化,影响Th1/Th2细胞的表达,因此可用于治疗小儿哮喘。杨永朝[7]认为支气管哮喘属慢性变态反应性,其发病不但与炎性反应有关,也与机体免疫功能紊乱密切相关,因此在治疗上需注意改善机体免疫功能,小儿的机体免疫功能还未发育完全,而复可托属免疫调节剂,含有大量免疫调节因子,可使支气管哮喘急性发作期患儿CD4+、CD4+/CD8+升高,而CD8+降低,血清免疫球蛋白IgG、IgA、IgM水平升高,而且缩短临床症状改善时间及住院时间。丁亚楠等[8]发现,使用复可托治疗小儿支气管哮喘,观察组的临床症状消失时间短于对照组,治疗总有效率高于对照组,用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼气容积(FEV1)、FEV1/FVC肺功能指标及T细胞亚群水平高于对照组,而免疫球蛋白E(IgE)水平低于对照组,提示加用复可托治疗支气管哮喘患儿可以增强免疫功能,改善治疗效果。

2.3 复可托治疗小儿支原体感染肺炎的机制与效果研究 肺炎支原体感染多发于小儿,可累及多个器官与系统。研究认为,小儿支原体感染肺炎与支原体直接侵入、小儿免疫功能低下密切相关,多表现为刺激性、持续性干咳,应尽早采取干预措施。临床一般采用广谱抗生素阿奇霉素治疗小儿支原体感染肺炎,效果不够理想,容易增加耐药性和哮喘风险。刘蔡伟等[9]认为,复可托是肽和核苷酸类复合物,内含多种免疫调节和氨基酸因子,具有抗感染与免疫调节的作用,可以借助T淋巴细胞协同、增殖与杀伤等,增强机体细胞免疫功能,改善血清相关指标,进而发挥免疫调节、抗细菌病毒感染功效。高科等[10]联用复可托和阿奇霉素治疗小儿肺炎支原体感染,发现观察组患儿的血清炎性因子水平[细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、IL-5、IL-6、IL-10]更低,氧化/抗氧化指标[谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)]更好,肺功能指标改善更明显,因此治疗总有效率更高。李慧明[11]则从另外的角度分析,发现复可托有利于缩短肺炎支原体感染患儿的退热时间、咳嗽消失时间及住院时间,并且CD3+/CD4+低于对照组,CD8+高于对照组。狄义红[12]的研究结果表明,使用复可托治疗小儿支原体感染肺炎可显著降低IL-4、IL-6水平,改善T淋巴细胞指标(CD3+、CD4+、CD4+/CD8+)和IFN-γ,并且提高治疗总有效率,提示复可托可抑制机体的炎性反应,增强支原体肺炎患儿的免疫功能。复可托用于小儿支原体感染肺炎可缩短临床症状持续时间,升高血清T淋巴细胞亚群(CD4+、CD4+/CD8+)水平,改善治疗效果。高俊芳等[13]发现,加用脾氨肽治疗通过改善IL-2、IL-6调节难治性肺炎支原体肺炎患儿的机体免疫状态,进而加快改善临床症状和体征。其他学者将复可托用于治疗重症肺炎,也发现可改善各项免疫指标,降低炎性因子水平,并且提高治疗总有效率。

2.4 复可托治疗COPD的机制与效果研究 COPD以不完全可逆的气流受限为特征,主要累及肺部,表现为活动性呼吸困难逐渐加重,为一种高致死率呼吸系统疾病。常规治疗可缓解临床症状,但难以防止反复发生的呼吸道感染。临床研究发现,免疫功能低下是COPD发病的重要因素,患者的IgA、IgG、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+明显偏低。>60岁人群,人体血清中的CD4+水平降低,而CD8+水平升高,随着年龄增加,这种反差会越来越大。而复可托可增强T淋巴细胞的协调、增殖、复制、杀伤等效应,间接刺激B淋巴细胞增殖并产生抗体。复可托还可刺激免疫细胞分泌细胞因子,提高IL-2、IFN-γ水平,使Th1介导的细胞免疫加强,而Th2介导的体液免疫受到抑制,进而提升机体免疫能力。现代药理学研究证实,复可托可触发并且增强机体细胞免疫功能,促进机体免疫平衡。章海峰等[14]研究发现,复可托用于COPD急性加重期老年患者可延长急性发作间隔时间,改善CD4+、CD4+/CD8+指标。

2.5 复可托治疗尖锐湿疣的机制与效果研究 尖锐湿疣是由皮肤黏膜感染HPV引起,多发于会阴、生殖器、肛门部位的皮肤,易复发,难治愈,可癌变。临床研究表明,尖锐湿疣大多存在细胞免疫功能缺陷,CD4+/CD8+低于正常水平,这可能是导致其治疗后复发的关键原因。复可托可将特定细胞免疫转移给受体,调节体内T细胞各亚群水平,从而增强机体抗感染能力,而且,其可促进释放干扰素及淋巴因子,激活单核—巨噬系统的活性,加强人体对病毒感染的免疫应答。卢秀芹[15]研究发现,复可托治疗尖锐湿疣有利于改善治疗效果,并且减少复发。张胜逆等[16]得出了相似的研究结果,复可托治疗尖锐湿疣的效果更好,复发率更低,为解决尖锐湿疣复发的难题指引了新的方向。

2.6 复可托治疗恶性肿瘤的机制与效果研究 恶性肿瘤为典型的多细胞增殖失控性疾病,患者存在体液和细胞免疫失衡,其大多数免疫抑制细胞(例如调节性T细胞)的功能遭受抑制,结果肿瘤发生免疫逃逸。早在1909年,Paul Ehrlich就通过免疫监视学说指出,免疫功能异常是肿瘤发生的基本原因之一,免疫系统能够识别并清除恶性肿瘤[17]。研究发现,恶性肿瘤患者的细胞免疫功能明显较低,从T淋巴细胞亚群来看,CD3+、CD4+水平显著降低,CD8+水平显著增高,CD4+/CD8+明显偏低,而实施选择性细胞免疫调节可纠正细胞免疫失衡,特别是调节T淋巴细胞亚群的平衡成为重中之重[18]。如今,免疫治疗已与手术、化疗、放疗、靶向治疗一起,成为治疗恶性肿瘤的常规方式。复可托可纠正细胞免疫抑制状态,增强细胞免疫功能,进而精准识别和杀灭肿瘤细胞,提高机体抵抗能力。李晓佳等[19]的研究表明,复可托可改善恶性肿瘤患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+指标,并且提高生活质量。王根进等[20]研究发现,复可托辅助化疗可激活未致敏的淋巴细胞,减轻乳腺癌患者的肿瘤负荷,而且其补充的氨基酸能增强机体的体液免疫功能,因此复可托能改善体液免疫、细胞免疫应答。

3 总结和展望

免疫系统就像“军队”,负责对外防御,防止病毒、细菌、污染物质等侵入人体;免疫系统又像“警察”,密切监视组织器官,随时攻击和清除异常突变细胞。医学研究发现,90%以上的机体疾病与免疫系统失调有关。免疫功能紊乱相关疾病的种类较多,其中不少是反复性、难治性、顽固性疾病,其原因可能在于,免疫功能紊乱的情况始终存在,且与疾病互为因果,因此难以根治疾病。复可托从分子水平和细胞水平发挥双向免疫调节作用,既可增强机体免疫功能,又可抑制病毒复制,从而更好地发挥治疗效果。免疫治疗是一种新型的治疗方法,具有广阔的应用前景。当前对复可托治疗免疫功能紊乱相关疾病的研究仍不够系统和深入,有待于学者拓展研究深度和广度,从而更好地发挥复可托的作用,有效治疗免疫功能紊乱相关疾病。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。