老年肿瘤高血压

曾吉 王莉 周学峰

近半个世纪以来,中国人群中肿瘤的发病率和死亡率不断上升。中国肿瘤负担40年变迁研究显示,我国居民死于肿瘤的比例从1973—1975年的10.1%上升到2015年的24.2%,肿瘤死亡率从74.2/10万上升到170.1/10万[1]。2022年国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据显示,2016年中国癌症发病率和死亡率分别为186.46/10万和105.19/10万[2]。肿瘤是我国居民仅次于心脑血管病的第二位死亡原因,男女肿瘤新发病高峰均在60～79岁。随着人口老龄化,肿瘤已成为影响老年人健康的最主要的慢性疾病之一。老年人高血压患病率亦随着年龄增长而增加,2012—2015年全国高血压调查显示老年人高血压患病率为53.2%[3],2018年中国慢性病及危险因素监测调查显示60～69岁、70～79岁和≥80岁的老年人高血压患病率分别为54.4%、65.2%和66.7%[4]。随着人口老龄化和高龄化,我国老年高血压患者人数将显著增加。研究发现,高血压是肿瘤的一个潜在危险因素[5-6]。一些肿瘤本身亦可引起血压升高,肿瘤的治疗与高血压的发生或恶化之间也存在着密切的联系[7-10]。高血压与肿瘤这两种临床状况之间复杂的相互关系促成了肿瘤心脏病学中一个新的研究领域,被称为“肿瘤高血压”(onco-hypertension)[8,11]。老年人肿瘤和高血压并存的情况很常见,而随着近年来肿瘤诊疗水平的不断提高,肿瘤患者生存期不断延长,长期肿瘤幸存者面临高发的心血管疾病风险[12-14],而高血压是造成这一风险的主要原因之一。本文就老年肿瘤高血压进行综述。

1 老年肿瘤患者高血压的发生率

高血压在肿瘤患者中患病率非常高,据报道接近或超过40%[10,15]。高血压是血管内皮生长因子抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂治疗肿瘤时的常见并发症。贝伐珠单抗是常用的血管内皮生长因子抑制剂,经其治疗的肿瘤患者高血压发病率为26%～55%,多发生于治疗早期[16]。另一类作用于血管内皮生长因子信号通路的血管生成抑制剂酪氨酸激酶抑制剂引发高血压的发生率为30%～80%[17]。烷化剂类药物治疗肿瘤的高血压发病率为36%～50%[10]。

一项队列研究观察了3 016例儿童肿瘤幸存者的高血压患病率,显示儿童肿瘤幸存者中高血压累积患病率随年龄增长而急剧增加,40岁时37%患有高血压,到50岁时则超过70%,且肿瘤幸存者的高血压发病率高于普通人群[18]。一项前瞻性观察性研究追踪了1 953例接受贝伐珠单抗作为转移性结直肠癌一线治疗的患者约20个月,在入组时,接受降压治疗的患者占42.7%;在贝伐珠单抗治疗期间,新发高血压患者的比例和高血压恶化患者的比例均为22%[19]。一项小规模研究纳入了127例老年转移性乳腺癌患者,评估了不同剂量(7.5 mg/kg或15 mg/kg)贝伐珠单抗与安慰剂的有效性和安全性。平均随访时间为25个月,在基线时40%的患者有1级高血压;接受较高剂量(15 mg/kg)贝伐珠单抗的患者,治疗期间2级或3级高血压的发生率,在原有高血压的患者中为25%,高于基线时没有高血压患者的发生率(15%)[20]。一项回顾性队列研究报道了在平均年龄为61岁的25 090例[≥65岁10 676例(42.6%)]各种类型的肿瘤患者中,约有1/3出现了新发高血压。在所有肿瘤类型中,任何严重程度的新发高血压的发生率为32.16例/100人年(95%CI：22.02～45.37)。其中,与30～50岁年龄组相比,≥65岁年龄组发生中度或更高程度的高血压危险比为2.13(95%CI：1.97～2.30),发生严重或危机级别的高血压危险比为2.71(95%CI：2.13～3.46),发生危机级别的高血压危险比为2.74(95%CI：2.15～3.50),高于50～65岁年龄组的危险比[21]。

研究提示,肿瘤患者新发高血压的风险随年龄增长而增加,老年肿瘤患者新发高血压的风险更高。老年人随着年龄增长,动脉结构和功能发生改变,动脉僵硬度增加,顺应性降低,大动脉弹性贮器功能减退,大动脉对血压的缓冲作用减弱,同时肾脏功能减退,利钠物质生成减少以及肾内钠/钾ATP酶活性降低减少钠排出,加重全身性钠负荷。这些生理功能的变化使老年人尤其是高龄肿瘤患者在肿瘤治疗时面临水钠潴留、血管阻力增加等致血压升高的因素的代偿调节能力减退,导致老年肿瘤患者新发高血压风险更高。

2 老年肿瘤高血压的病因

老年肿瘤高血压的病因是多因素的。第一种情况是肿瘤发生前原已存在高血压,2012—2015年全国高血压分层多阶段随机抽样横断面调查资料显示老年高血压患病率为53.2%,但老年高血压知晓率仅为57.1%[3],肿瘤诊断后血压测量的频率增加可能提高了原已存在的高血压的检出率(反之亦然,对新诊断的高血压患者检查也可能提高肿瘤的检出率),其中部分也可能是肿瘤诊断后患者的焦虑情绪或癌痛等原因引起了血压的升高。第二种情况是一些肿瘤可引起高血压,嗜铬细胞瘤和副神经节瘤是罕见的神经内分泌肿瘤,通过分泌儿茶酚胺(去甲肾上腺素、肾上腺素和多巴胺)引起高血压,肾上腺皮质癌也是一种罕见的肿瘤,通过分泌糖皮质激素和(或)雄激素可引起高血压[22-23]。第三种情况是高血压是一些肿瘤的副癌综合征的表现,肝细胞癌、肾细胞癌、类癌和其他一些肿瘤,由于癌细胞分泌肾素、血管紧张素原,或过量分泌儿茶酚胺引起高血压,肾细胞癌也可分泌内皮素1引起高血压[24]。第四种情况是肿瘤的治疗导致高血压的发生或加重。

3 肿瘤治疗导致高血压发生或加重的机制

抗血管生成抑制剂的两类药物血管内皮生长因子抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂是目前广泛应用的抗肿瘤药物,研究显示高血压是抗血管生成抑制剂常见的不良反应之一[25]。一项对72个酪氨酸激酶抑制剂研究的荟萃分析显示高血压发生率为30%～80%[17],因抗血管生成抑制剂的效力和剂量以及报告血压的方法和定义而异,而抗血管生成抑制剂引起的高血压被认为是预测抗癌疗效的生物标志。这些药物诱发高血压的机制尚不完全清楚,可能与一氧化氮产生减少、血管生成减少,内皮素1介导血管收缩、血管阻力增加,以及水钠潴留、系统性血栓性微血管病变等有关[7]。烷化剂类药物导致血管内皮损伤以及肾毒性可引起高血压或导致高血压恶化。肿瘤的辅助治疗包括使用促红细胞生成素刺激剂刺激红细胞生成增加,以及对内源性血管扩张剂和血管抑制剂的反应改变引起血压升高,非甾体类抗炎药导致前列腺素合成减少,水钠潴留引起血压升高,而糖皮质激素也通过水钠潴留引起血压升高。肿瘤患者腹部放射治疗或颈椎放射治疗导致肾动脉狭窄或颈动脉压力感受器损伤也引起血压升高[7,10]。肿瘤免疫治疗已成为近年来炙手可热的肿瘤治疗手段,近期荟萃分析显示,肿瘤免疫检查点抑制剂治疗在短期内不会增加高血压的风险[26]。

4 高血压对老年肿瘤患者预后的影响

高血压是冠心病、卒中、心力衰竭和终末期肾病的危险因素,肿瘤患者可因新发的或恶化的重度高血压导致肿瘤治疗药物的减量或中断,影响肿瘤患者疗效,可能恶化肿瘤患者预后。有研究显示,无药物治疗的1级和2级高血压与乳腺癌、结直肠癌或胃癌患者发生心力衰竭和其他心血管事件的更高风险有关[20,27]。研究也显示,高血压也是肿瘤患者化疗诱发心肌病的风险因素[28-29]。研究还显示,原已存在的高血压也是肿瘤患者死亡的风险因素[10,28]。这表明在肿瘤患者中高血压的管理具有重要的临床意义。研究发现,有严重合并症的女性乳腺癌患者死亡率普遍较高,与白种人乳腺癌患者相比,黑种人乳腺癌患者生存期较短,分析显示后者的糖尿病和高血压的高患病率是解释二者生存期差异的原因[30]。研究显示,合并症是影响老年乳腺癌患者预后的风险因素,并增加老年乳腺癌患者死于乳腺癌以外原因的风险。一项对肿瘤幸存者中10年心血管事件风险研究纳入15 095名基线无心血管病史的45～75岁的成年人,其中12.3%(1 604例)报告有肿瘤史,分析发现肿瘤幸存者与无肿瘤史的人相比,10年动脉粥样硬化性心血管疾病风险增加(OR=3.42,95%CI：2.51～4.66);其中年龄是一个影响因素,在60～69岁人群中,肿瘤幸存者10年动脉粥样硬化性心血管疾病风险是无肿瘤史的人的1.24倍(95%CI：1.19～4.21);研究还发现,收缩压较高以及糖尿病病史是肿瘤患者发生动脉粥样硬化性心血管疾病的风险因素[14]。

5 老年肿瘤患者的血压监测

老年人随着年龄的增长,血压调节能力减弱,血压波动性更大,也更易出现血压节律的异常。而老年肿瘤患者受焦虑情绪及癌痛等因素的影响,白大衣高血压现象在他们中也很常见[10]。由于肿瘤治疗的延迟不良反应,老年肿瘤患者中隐蔽性高血压的患病率也增加。因此,准确测量血压在老年肿瘤患者的高血压诊断与管理过程中尤为重要。对老年肿瘤患者进行血压评估时,要注意结合诊室血压、家庭血压及动态血压检查准确评估血压水平及节律。研究显示,一种新的诊室血压测量方法即诊室自动化血压测量(指患者在独立空间,安静接受自动化电子血压计自动测量3～5次血压,自动求取血压平均值)可显著消除或减少白大衣效应[31]。诊室外血压测量有助于识别白大衣高血压和发现隐蔽性高血压。在肿瘤治疗期间,建议在治疗前、治疗中和结束时监测血压。在接受血管内皮生长因子抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂的患者开始治疗或改变剂量期间,高血压恶化往往发生在最初几天,并可能发展为高血压急症。因此在肿瘤治疗期间需密切监测血压,鼓励患者在家中监测血压,及时发现新发和恶化的高血压,及时予以治疗以保障肿瘤治疗的实施。《2022年欧洲心脏病学会肿瘤心脏病学指南》建议,如果诊断为严重高血压(收缩压≥180 mmHg或舒张压≥110 mmHg),应由多学科团队评估竞争性癌症和心血管风险,任何与高血压有关的癌症治疗应推迟或暂时停止,直到血压控制(<160/100 mmHg),一旦血压得到控制,可以重新开始癌症治疗,并考虑减少剂量[9]。在使用已知会增加血压的药物完成抗癌治疗后数天,也需要密切监测血压以及时发现患者可能需要减少或停止降压治疗以避免反弹性低血压和缺血事件。《2019年英国接受贝伐珠单抗治疗的卵巢癌和宫颈癌患者血压管理专家共识》建议,在每次输注贝伐珠单抗前对所有患者进行血压测量,建议需要降压治疗的患者每天2次在家中测量血压,以监测治疗的有效性。建议所有出现需要新的降压治疗的高血压患者在停止贝伐珠单抗后4周内进行随访,重新评估是否需要持续的降压药物治疗,并在必要时制定减少/停止降压治疗的计划,以确保患者不会出现低血压[16]。

6 老年肿瘤高血压的治疗

老年肿瘤患者高血压治疗的目的是防止肿瘤治疗的中断、减少心血管疾病发病率和死亡率。所有老年肿瘤患者在开始治疗前需进行全面的心血管评估,在抗肿瘤治疗开始前或治疗过程中,对高血压的继发因素,如肥胖和未经治疗的睡眠呼吸暂停,进行最佳管理是非常重要的。癌症患者血压升高的可能原因包括药物或生活习惯,应调整对血压控制有不利影响的药物,指导患者调整生活方式。原有的高血压是抗癌治疗期间肿瘤患者血压升高的独立风险因素[32],在开始抗肿瘤治疗前,应遵照指南将患者的血压控制到合适的水平。肿瘤患者经常被高血压临床试验排除,因此,目前没有足够的证据支持专门针对抗癌治疗引起的高血压的降压药物治疗策略。

《2022年欧洲心脏病学会肿瘤心脏病学指南》建议,癌症幸存者的高血压治疗遵照《2018年欧洲高血压指南》,该指南建议对于老年患者,年龄不再是降压治疗的限制因素,老年人的降压治疗主要考虑其生物学年龄而不是实际年龄,即患者如果能够耐受,治疗上就不应保守[33]。《2023年欧洲高血压指南》建议年龄≥60岁或65岁的患者,当收缩压≥140 mmHg时,应实施降压药物治疗。在≥80岁的患者中,当收缩压≥160 mmHg时开始药物治疗,当收缩压140～159 mmHg时也可以考虑开始药物治疗。对于有心血管疾病(主要是冠心病)病史的成年患者,应在血压正常高值范围(收缩压≥130 mmHg或舒张压≥80 mmHg)开始药物治疗[34]。《2022年欧洲心脏病学会肿瘤心脏病学指南》建议,可治愈的癌症患者治疗期间收缩压≥140 mmHg启动治疗,≥135 mmHg可以治疗;转移性癌症预期生存>3年的患者收缩压≥140 mmHg启动治疗,135～139 mmHg考虑治疗;转移性癌症预期生存1～3年的患者收缩压≥160 mmHg启动治疗,140～159 mmHg考虑治疗,135～139 mmHg可以治疗;转移性癌症预期生存<1年的患者,收缩压≥160 mmHg启动治疗,140～159 mmHg可以治疗[9]。《2017年美国心脏病学会/美国心脏协会高血压指南》建议,心血管高风险的患者收缩压≥130 mmHg和(或)舒张压≥80 mmHg启动降压治疗,其他患者收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg启动降压治疗[35]。《2023年中国老年高血压管理指南》建议,年龄65～79岁、血压≥140/90 mmHg,启动降压药物治疗;年龄≥80岁、血压≥150/90 mmHg,启动降压药物治疗[36]。

目前尚无循证研究来确定肿瘤患者高血压治疗的目标值。《2022年欧洲心脏病学会肿瘤心脏病学指南》建议,在肿瘤治疗期间,血压目标值<140/90 mmHg,耐受性良好可以<130/80 mmHg;在无症状的转移性肿瘤患者中,140～160/90～100 mmHg的水平是可以接受的[9]。《2023年美国心脏协会的癌症治疗相关高血压的科学声明》指出,所有个体的目标血压是<130/80 mmHg[7]。《2023年中国老年高血压管理指南》建议,65～79岁的老年人血压治疗目标<140/90 mmHg,在能够耐受情况下将血压降至<130/80 mmHg;≥80岁的老年人,血压应降至<150/90 mmHg,如能耐受可进一步降低[36]。衰弱是一种常见的老年综合征,是指多器官系统生理储备下降的非特异性状态,这一状态增加个体的依赖性、脆弱性及对死亡的易感性。肿瘤患者的衰弱患病率高达42%[37],衰弱会进一步降低肿瘤患者的治疗耐受性,增加其术后并发症发生、疾病进展及死亡的风险,严重影响患者的治疗依从性及生活质量。衰弱与老年高血压治疗结局密切相关,是影响老年人降压治疗获益的重要因素之一[38]。《2023年中国老年高血压管理指南》建议,对于合并衰弱的老年高血压患者,适当放宽血压目标值为≥150/90 mmHg考虑启动降压药物治疗,收缩压控制目标为<150 mmHg,但尽量不低于130 mmHg[36]。对于老年肿瘤患者的高血压治疗,开始前应仔细评估是否存在虚弱,以确定那些不太可能耐受抗高血压治疗的患者和那些能从抗高血压治疗中获益的患者,治疗中也需注意虚弱状态的变化,以便及时对治疗进行调整。

7 小结

总之,老年肿瘤患者的高血压发生率非常高,可能导致肿瘤患者肿瘤治疗的中断,增加肿瘤患者心血管疾病的风险。因此,肿瘤患者需对血压进行规律监测,早期诊断肿瘤患者的高血压并进行有效干预以降低肿瘤患者的心血管风险。临床实践中需要平衡挽救生命的肿瘤治疗和由于高血压管理不理想而导致的不良心血管事件的增长风险,以改善患者的临床结局。

利益冲突：无