尼可地尔联合远程缺血后适应对急性ST段抬高型心肌梗死急诊经皮冠状动脉介入的心肌保护作用

王中明 曾辉 韩风杰 晋辉 刘静 杭晓阳 郑海军 王晓飞

经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)已成为急性ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction,STEMI)的有效治疗手段,但PCI中易发生心肌缺血再灌注损伤(ischemia reperfusion injury,IRI),可增加术后心肌无复流风险[1]。探索预防和减轻IRI安全有效的方法已成为临床亟待解决的课题。已有研究证实,远程缺血后适应(remote ischemic post-conditioning,RIPostC)可使心脏对缺血产生耐受效应,从而减轻IRI[2];尼可地尔也能模拟心肌缺血适应来减轻IRI[3]。二者联用是否会产生叠加效应?目前虽有相关研究报道[4],但多是分两组治疗前后的比较,尚未见进行多个分组、多个时间点的动态观察。本研究按照不同的治疗方法分为4组,进行多个相关指标、多个时间点的动态观察,旨在深入详细探讨尼可地尔联合RIPostC能否更好地预防及改善IRI,从而改善患者的心功能及临床预后。

1 对象和方法

1.1 研究对象

本研究为单中心、前瞻性、随机对照研究。连续纳入2018年1月至2021年9月在新乡医学院附属焦作市人民医院心内科病房的STEMI患者208例,其中男性143例,女性65例,年龄47～80岁,平均(64.1±5.4)岁。入选标准：(1)STEMI诊断标准符合《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南(2019)》[5];(2)成功行冠状动脉造影显示1支及以上冠状动脉存在严重狭窄(>75%)甚至完全闭塞,未见侧支循环,发病时间<12 h,符合PCI适应证;(3)成功实施PCI;(4)近1个月内未用尼可地尔;(5)患者及家属签署知情同意书。排除标准：(1)冠状动脉造影示冠状动脉病变严重,不适宜PCI;(2)既往有PCI及冠状动脉旁路移植术史,陈旧性心肌梗死,严重心脏瓣膜病,存在PCI的其他禁忌证;(3)手术创伤,全身或局部感染性疾病,全身自身免疫性疾病,重度肝功能不全,慢性肾脏病4期;(4)青光眼,精神病,哺乳期或妊娠妇女;(5)服用影响疗效判定的药物;(6)不能耐受或不适合RIPostC治疗,或对尼可地尔过敏。本研究经焦作市人民医院伦理委员会批准(伦理批号：201706)。

1.2 治疗方法

术前及术后均给予常规抗凝治疗。将入选的208例STEMI患者按随机数字表法分为4组：A组(52例)行常规PCI治疗;B组(52例)于PCI术前1 h先施行RIPostC治疗,采用TDFT-RIP-A2A型远程缺血预适应训练仪(脑心健,深圳华盈泰智能技术有限公司),将充气袖带捆扎在双侧上肢肘中线2 cm处,预先设定双侧袖带压力为在基础血压上增加50 mmHg,充气压迫肱动脉,以阻断双上肢远端血流5 min,随后减压为0恢复血流再灌注5 min,之后再次重复上述操作进行4个循环,后常规行PCI治疗;C组(52例)术前不进行RIPostC,经靶向灌注导管给予尼可地尔注射液(北京四环科宝制药有限公司,国药准字H20120069),以0.06 mg/kg(限制3～4 mg/次)+生理盐水10 ml稀释后10～30 s推注完成,随后以2 mg/h加液体稀释后静滴24 h,后行常规PCI治疗,靶向灌注导管选用单轨式双腔微导管;D组(52例)在PCI术前进行RIPostC的基础上,经靶向灌注导管推注尼可地尔注射液及随后静滴尼可地尔(用量用法同B组),后行常规PCI治疗。

1.3 观察指标

1.3.1 心肌灌注及心律失常指标 于PCI术前及术后即刻检测、计算并记录校正的TIMI血流帧数计数(corrected TIMI frame count,CTFC);于PCI术前及术后2 h分别检查18导联心电图,测量并记录心电图ST段的回落幅度,ST段回落=(∑ST术前-∑ST术后)/∑ST术前×100%[6];根据术中持续心电监护及术后24 h动态12导联心电图监测,记录梗死相关血管开通后24 h内心律失常发生情况,采取Curtis-Walker评分标准[7]进行评分,记录≥3分的恶性心律失常例数。

1.3.2 实验室指标 于PCI术前、术后48 h检测炎症反应指标[高敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)、白细胞介素6(interleukin 6,IL-6)]、氧化应激指标[丙二醛(malondialdehyde,MDA)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)]及血管内皮功能指标[一氧化氮(nitric oxide,NO)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)];于PCI术前、术后12 h和48 h检测心肌损伤指标血清高敏心肌肌钙蛋白I(high-sensitivity cardiac troponin I,hs-cTnI)。

1.3.3 心功能指标 分别于术前、术后1个月和12个月,应用IE33型心脏彩色超声诊断系统(美国飞利浦公司)检测左心室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)。

1.3.4 临床预后 随访记录术后12个月内主要不良心血管事件(major adverse cardiac events,MACE),包括再发心肌梗死、再发心力衰竭、心原性休克和心原性死亡。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 基线资料比较

4组患者的基线资料比较,差异均无统计学意义(均为P>0.05),具有可比性。见表1。

表1 PCI术前基线资料比较

2.2 心肌灌注及心律失常比较

D组PCI术后即刻CTFC、术后24 h Curtis-Walker评分及恶性心律失常发生率均低于A组(均为P<0.01),术后24 h ST段回落幅度高于A组(P<0.01)。见表2。

表2 PCI术前后CTFC、ST段回落及心律失常发生情况比较

2.3 炎症反应、氧化应激及血管内皮功能比较

PCI术后48 h,D组的hs-CRP、IL-6、MDA和VEGF水平均低于A、B和C组,SOD和NO水平均高于A、B和C组(均为P<0.001);B、C组的hs-CRP、IL-6、MDA和VEGF水平均低于A组,SOD和NO水平均高于A组(均为P<0.001);B组与C组的上述指标水平比较,差异均无统计学意义(均为P>0.05)。见表3。

表3 PCI术前及术后48 h炎症反应、氧化应激及血管内皮功能指标比较

2.4 心肌损伤标志物变化

PCI术后12 h和48 h,D组的hs-cTnI水平均低于A、B和C组,B、C组的hs-cTnI水平均低于A组(均为P<0.001);B组与C组的hs-cTnI水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 PCI术前后血清hs-cTnI水平比较

2.5 LVEF变化

PCI术后1个月和12个月,D组的LVEF水平均高于A、B和C组,B、C组的LVEF水平均高于A组(均为P<0.001);B组与C组的LVEF水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 PCI术前后LVEF比较

2.6 MACE发生情况比较

PCI术后12个月内,4组患者MACE发生率分别为：A组17.3%,B组9.6%,C组7.7%,D组5.8%,依次递减。但经多组卡方检验,差异无统计学意义(χ2=4.396,P=0.22)。见表6。

表6 PCI术后12个月内MACE发生情况比较[例(%)]

3 讨论

本研究显示,RIPostC与尼可地尔联用的急性STEMI患者PCI术后即刻CTFC、术后24 h Curtis-Walker评分及恶性心律失常发生率均低于常规PCI,术后24 h ST段回落幅度高于常规PCI,表明RIPostC与尼可地尔联用对患者PCI术后血流灌注的改善效果最佳,术后24 h ST段回落幅度最大,心律失常发生率最低,二者联用已显示出协同、叠加效应。而任何一种方法单用与常规PCI比较尚未出现统计学上的差异,可能是样本量较小所致。

分析原因,RIPostC与缺血后适应有着相同的保护机制[8],短时间的缺血引起机体释放腺苷、缓激肽、阿片类物质、SOD和NO等内源活性物质,其作用于各自相应的受体,通过神经和体液两种途径传递生物信号,激活线粒体KATP,抑制线粒体通透性转化孔的开放[9],使心脏对缺血产生耐受效应,从而减轻心肌的缺血再灌注损伤[10]。尼可地尔可选择性地激活血管平滑肌细胞膜KATP通道,直接舒张微小冠状动脉,增加心肌灌注[11];还可作用于心肌细胞线粒体膜KATP通道,参与心肌细胞代谢调节维护线粒体功能,减轻缺血再灌注损伤[12]。其次,尼可地尔还具有硝酸酯类药物的作用,其代谢产生NO。NO可扩张体循环血管平滑肌,降低心脏前、后负荷,降低心肌耗氧量[13]。此外,尼可地尔通过拮抗二磷酸腺苷诱导的血小板聚集,抑制冠状动脉血栓形成[14]。

IL-6作用于肝脏促使产生hs-CRP,诱发炎症的连锁放大效应[15];缺氧促使心肌细胞产生大量氧自由基,其作用于细胞膜上的不饱和脂肪酸使膜脂质发生过氧化反应,氧化终产物为MDA。MDA能客观地反映组织过氧化损伤程度[16];SOD可拮抗与阻断氧自由基对膜脂质的过氧化反应,发挥其保护作用[17]。血管损伤可促进VEGF分泌,VEGF促进血管内皮细胞增殖和血管新生[18];NO不仅可舒张血管平滑肌,抑制血小板激活、吸附和聚集,还可调节VEGF促进血管新生[19]。因此,血管内皮损伤会导致VEGF水平升高,NO水平降低。

本研究中4组患者的hs-CRP、IL-6、MDA和VEGF指标均表现在PCI术后24 h达高峰,随后逐渐下降;而对机体具有保护作用的NO、SOD在PCI术后24 h降至最低谷,随后逐渐升高。造成这种波动的原因在于PCI中伴随IRI,诱发氧化应激反应,心肌细胞内的ATP合成减少,导致细胞内酸中毒、Ca2+过量,氧自由基大量生成,导致PCI术后24 h MDA升高,SOD降低;同时伴随血管内皮功能损伤,表现为PCI术后NO降低,VEGF升高。PCI中球囊扩张和支架置入常造成内皮的机械性损伤,在缺血再灌注损伤基础上进一步加重炎症反应,表现为PCI术后hs-CRP、IL-6的升高。术后48 h可见,D组的hs-CRP、IL-6、MDA和VEGF水平均低于A、B和C组,SOD和NO水平均高于A、B和C组;B、C组的hs-CRP、IL-6、MDA和VEGF水平均低于A组,SOD和NO水平均高于A组。表明尼可地尔与RIPostC单一应用均能有效拮抗氧化应激、炎症反应及保护血管内皮,且二者之间无显著差异。而二者联用其保护作用协同叠加,优于其任何单一疗效。

4组患者的hs-cTnI水平均是在PCI术后12 h达高峰,随后逐渐下降。应用重复测量的方差分析,B、C组的hs-cTnI水平均低于A组,D组的hs-cTnI水平均低于A、B和C组,表明尼可地尔与RIPostC联用能使患者PCI术后的心肌损伤最轻,二者联用对心肌的保护效果最佳。经过12个月的随访,发现D组的LVEF水平均高于A、B和C组,B、C的LVEF水平均高于A组,表明尼可地尔与RIPostC联用能使患者PCI术后的LVEF水平最高,这恰好与PCI术后D组的心肌损伤最轻相一致。术后12个月内,4组患者MACE发生率虽然经多组卡方检验无统计学差异,但仍显示出递减趋势,A组>B组>C组>D组,表明二者联用可能会使MACE发生率降低,科学的结论有待进一步研究。

综上所述,尼可地尔联合RIPostC的心肌保护作用强于二者其中的任何单一方法。但本研究存在一定局限性,作为单中心研究,样本量较少,观察时间较短,所得的结果不能排除数据偏倚造成的影响。更科学的结论还需今后多中心、大样本、观察时间足够长的随机对照前瞻性研究证实。

利益冲突：无