32例儿童链球菌中毒性休克综合征药物治疗疗效分析

张海霞 董洁 黄娇甜 张可圆 卢秀兰 赵昕 肖昌琼

（1.湖南省儿童医院药学部，湖南长沙 410007；2.湖南省儿童医院儿科医学研究所，湖南长沙 410007；3.湖南省儿童医院重症医学科，湖南长沙 410007；4.湖南师范大学医学院，湖南长沙 410205；5.郴州市第一人民医院药学部，湖南郴州 423000）

链球菌中毒性休克综合征（streptococcal toxic shock syndrome, STSS）是临床一种少见而严重的感染状态，病情进展迅速，短时间内可发展成休克、多脏器功能衰竭，病死率高。早期识别并给予及时抗感染和对症处理是救治STSS患儿的关键。但目前对于儿童STSS，国内研究较少，且多为个案报道，研究药物疗效者更少。临床抗感染等药物治疗方案不规范，普遍选择广谱或超广谱抗菌药物联合使用［1-23］。本研究回顾性分析两家医院14年内收治的儿童STSS病例资料，探讨不同药物治疗方案疗效。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性收集2009年1月—2023年4月湖南省儿童医院和郴州市第一人民医院无菌标本细菌培养结果为化脓性链球菌阳性且诊断为STSS的患儿资料。本研究获两家医院医学伦理委员会批准（批件号：HCHLL-2023-39、2023104），豁免患者知情同意，严格保护患者隐私。

STSS诊断标准［24-25］：（1）从无菌部位分离出化脓性链球菌。（2）低血压，即收缩压低于同龄儿童第5百分位数。（3）有下述至少2项表现的多器官/系统受累：①肾损害：肌酐≥同年龄正常值上限2倍；已有肾病儿童，肌酐≥基线值2倍。②凝血障碍：血小板≤100×109/L或弥散性血管内凝血，后者定义为凝血时间延长、纤维蛋白原水平低，以及存在纤维蛋白降解产物。③肝受累：谷丙转氨酶、谷草转氨酶或总胆红素水平大于或等于患儿年龄正常值上限2倍；对于已有肝病儿童，大于或等于基线值2倍。④急性呼吸窘迫综合征。⑤斑疹性红斑皮疹，可能有皮肤脱屑。⑥软组织坏死（如坏死性筋膜炎、肌炎或坏疽）。排除标准：（1）年龄≥18周岁；（2）研究期间接受其他对试验结果有显著影响的药物或辅助治疗；（3）恶性肿瘤；（4）病例资料不全。

1.2 菌株鉴定方法和治疗方案分组

根据细菌在血平板上生长的形态、β溶血、革兰染色后经细菌自动鉴定系统进行菌株鉴定，药敏试验采用革兰阳性球菌药敏卡或纸片扩散法，结果按照美国临床和实验室标准化协会（Clinical and Laboratory Standards Institute, CLSI）的指南判读。

根据抗菌药物治疗方案分为4组：标准组（青霉素+克林霉素/其他β-内酰胺类抗生素）、A组（碳青霉烯类+糖肽类/利奈唑胺）、B组（碳青霉烯类、广谱抗生素、糖肽类/利奈唑胺单用或联用，但除外A组的方案）、C组（大环内酯类/未使用抗菌药物）。

1.3 临床疗效评价

药物治疗3～7 d及疗程结束后，根据《抗菌药物临床试验技术指导原则》［26］对患者进行临床疗效评价：有效为症状、体征消失或完全恢复，实验室检查恢复正常；无效为症状、体征持续或不完全消失甚至恶化，或者出现了新的症状、体征和/或使用了新的抗菌药物治疗。

1.4 统计学分析

使用SPSS 23.0软件进行统计学分析。非正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）［M（P25，P75）］表示，多组间比较采用Kruskal-WallisH检验。计数资料以例数和百分率（%）表示，组间比较采用Fisher确切概率法，组间两两比较采用χ2分割法（检验水准为0.008）。除χ2分割法外，其余P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料和临床特点

共纳入STSS患儿32例，其中男15例，女17例。年龄3（1，53）个月，6月龄以下19例（59%）；体重4.9（3.7，19.0）kg。11例有基础疾病，其中3例水痘，1例右下肢淋巴管瘤，1例颌下脓肿，1例腰背部蜂窝织炎，1例颈部包块，1例头皮外伤，1例先天性心脏病，1例为孕29+2周极低出生体重早产儿，1例发育迟滞；其余21例无基础疾病。患儿自出现不适症状至住院的时间为3（1，5）d。住院时间15（5，29）d。9例（28%）治愈，10例（31%）好转出院，12例（38%）死亡，1例（3%）放弃治疗后失访。

10例（31%）患儿体温正常，1例（3%）早产儿和1例（3%）1月龄婴儿低体温，其余20例（62%）均有发热，发热患儿入院时体温为39.1（38.8，39.6）℃。原发感染灶为呼吸道13例（41%），皮肤软组织8例（25%），中枢神经系统7例（22%），血流和消化道各2例（6%）。6例（19%）患儿有皮疹。肺、心、神经系统、肝、肾、胃肠道、凝血系统、皮肤等8大器官/系统受累，其中6个器官/系统同时受累者有4例（12%），5个器官/系统受累者7例（22%），4个器官/系统受累者4例（12%），3个器官/系统受累者9例（28%），2个器官/系统受累者8例（25%）。

2.2 病原学检查和药敏试验

32例患儿无菌标本培养均示化脓性链球菌生长，其中血培养阳性22例（69%），胸水、腹水及术中活检组织培养阳性各3例（9%），脑脊液培养阳性3例（9%，其中2例血培养同时阳性）。32例患儿共34株菌株药敏试验显示均对氨苄西林、头孢曲松、美罗培南等β-内酰胺类抗生素和左氧氟沙星、万古霉素敏感，对克林霉素、红霉素及四环素均耐药。

2.3 药物治疗方案和疗效

标准组及A、B、C组分别纳入11、10、10、1例患儿。共19例（59%）使用人免疫球蛋白治疗，10例（31%）使用糖皮质激素治疗。

4组患儿性别、年龄及使用人免疫球蛋白及糖皮质激素治疗的患儿比例的比较差异无统计学意义（P＞0.05）。4组治疗有效率比较差异有统计学意义（P＜0.05）。含青霉素的标准组有效率达100%，明显高于A、B组（P＜0.008）。因C组病例仅1例，标准组与C组有效率比较差异未体现统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 32例STSS患儿基本资料及不同药物治疗方案疗效比较

3 讨论

儿童STSS在国内报道较少，但该疾病发生率近年有增加趋势［27-28］。华春珍等［1］收集了国内7家医院共8年的儿童STSS病例15例，以幼儿多见，主要为皮肤软组织和肺部感染，经验用药以碳青霉烯类联合糖肽类或利奈唑胺的方案最常见。本研究收集14年内两家医院确诊STSS患儿32例，病例主要分布在最近8年，提示STSS发病率存在上升趋势，除了与微生物设备提质检出率增加，以及临床对该疾病诊断意识增强有关外，也可能与环境、生活水平、新型冠状病毒感染大流行导致“免疫债”等多种因素有关［29］。原发感染灶也以呼吸道和皮肤软组织最多见，有基础疾病者中大部分为皮肤软组织破损及感染，提示这些感染灶最可能是发展成侵袭性感染的源头，应高度重视。华春珍等［1］报道的15例STSS患儿均有高热，而本研究中12例（38%）患儿体温正常或低体温，可能与本组病例大部分为低龄婴儿有关。由于新生儿和低龄婴儿感染的早期表现常不典型，可发热或体温正常，也需警惕低龄婴幼儿低体温和体温正常者进展成STSS。

本研究中，STSS患儿经验用药和在明确病原菌后选择碳青霉烯类联合糖肽类或利奈唑胺、广谱抗生素的治疗方案常见，但其有效率低于含青霉素的标准组。华春珍等［1］报道的15例STSS患儿中，除1例未使用抗生素住院2 h即死亡外，其余均使用广谱或超广谱抗生素，其中10例使用碳青霉烯类联合糖肽类或利奈唑胺（5例死亡，1例失访，仅4例好转），提示抗菌药物治疗失败率较高。为进一步了解国内这一疾病的治疗现状，我们通过检索“中国知网”、“万方”、“维普”等数据库，分析了关于儿童STSS的多篇文献共50个病例［1-23］，其中男28例，女22例，年龄范围为5 h至17岁，以3岁以下婴幼儿为主。最终治愈10例（20%），好转10例（20%），死亡28例（56%），2例（4%）失访。所有患儿均检出化脓性链球菌，绝大部分对氨苄西林等β-内酰胺类抗菌药物和万古霉素敏感，对克林霉素、红霉素及四环素均耐药。50例患儿抗菌药物治疗方案以碳青霉烯类联合糖肽类或利奈唑胺最常见，广谱及超广谱抗生素使用普遍。

青霉素疗效优于其他广谱或超广谱抗生素的原因，可以从杀菌活性、抗菌谱、耐药率等方面解释。β-内酰胺类和万古霉素虽然都是通过抑制细菌细胞壁合成而起抗菌作用的杀菌药，但两者作用靶位不同，β-内酰胺类抗感染疗效快于万古霉素，且青霉素或氨苄西林对化脓性链球菌活性最强，抗菌谱最窄，同时流行病学显示化脓性链球菌对青霉素及氨苄西林高度敏感［30-32］，是该类细菌所致STSS的首选杀菌剂［24，33-34］。化脓性链球菌对红霉素、克林霉素耐药率高。本研究32例患儿和50例文献报道病例中，使用大环内酯类或未使用抗菌药物者预后均差，死亡或未愈放弃治疗。研究表明，对化脓性链球菌所致STSS，即使对β-内酰胺类抗生素过敏，应避免使用红霉素等大环内酯类药物［1］。另外，受限于本研究病例数较少，且未进行病情严重程度分层，还有较大比例患儿在细菌培养结果报告前死亡或放弃治疗，无调整抗菌药物机会，在一定程度上可能影响有效率。

STSS的治疗除了尽早按药敏试验结果使用抗菌药物，还需辅助使用克林霉素和人免疫球蛋白［24，33］。克林霉素虽然耐药率高，但比青霉素有更好的组织渗透性和更长的抗生素后效应，且能抑制侵袭酶和外毒素，降低病死率，推荐联合使用［33-34］。本研究仅5例联合使用克林霉素，而华春珍等［1］报道的15例无一例使用克林霉素，需普遍提高儿科医生对该疾病的全面认识，不仅局限于其细菌耐药性。静脉注射人免疫球蛋白能够中和毒素，抑制炎症反应，提高治疗有效率，而糖皮质激素未推荐用于STSS的治疗［33-34］。在本研究中，19例（59%）的患儿使用了人免疫球蛋白治疗。

儿童STSS病情进展迅速，不同报道中治疗方案不同，临床普遍使用碳青霉烯类联合糖肽类或利奈唑胺、广谱抗生素，但有效率低于含青霉素的标准方案。本研究支持该类疾病诊疗指南推荐的一线治疗，应该避免过度依赖广谱或特殊级抗菌药物，应予以规范治疗。本研究结果表明，及时使用青霉素等起效迅速的β-内酰胺类抗生素，并联合使用克林霉素、人免疫球蛋白辅助治疗，有利于提高儿童STSS的治疗有效率。

利益冲突声明：所有作者声明无利益冲突。