新生儿期起病的罕见肝窦阻塞综合征1例

王子鸣 邓英平 施元美 王来栓 孙松 谢新宝 赵璐 王宏胜 李志华

（1.国家儿童医学中心/复旦大学附属儿科医院新生儿科/国家卫生健康委员会新生儿疾病重点实验室，上海 201102；2.泰兴市人民医院儿科，江苏泰州 225499；3.国家儿童医学中心/复旦大学附属儿科医院新生儿外科，上海 201102；4.国家儿童医学中心/复旦大学附属儿科医院肝病科，上海 201102；5.国家儿童医学中心/复旦大学附属儿科医院心内科，上海 201102；6.国家儿童医学中心/复旦大学附属儿科医院血液科，上海 201102）

1 前言

肝窦阻塞综合征（hepatic sinusoidal obstruction syndrome, HSOS），以前常称肝小静脉闭塞病，是由各种原因导致的肝血窦、肝小静脉和小叶间静脉内皮细胞水肿、坏死、脱落进而形成微血栓，引起肝内淤血、肝功能损伤和门静脉高压的一种肝脏血管性疾病［1-3］。主要临床表现为腹胀、肝大、肝区疼痛、门静脉高压伴肝酶升高、腹水和黄疸［4］等非特征性表现，常被误诊为布-加综合征（Budd-Chiari syndrome, BCS）、失代偿期肝硬化或急性重型肝炎等疾病。HSOS病因较多，但多发生在药物或毒物刺激后，欧美报道的HSOS大多发生在骨髓造血干细胞移植预处理后［5-6］，国内报道的在服用含吡咯生物碱（pyrrolidine alkaloid, PA）的植物后居多，其中以土三七最多［7-8］。新生儿期起病的HSOS鲜有报道，早期诊断、尽早抗凝治疗和肝移植，有助于改善患儿预后。

2 病例介绍

现病史：患儿男，1个月14 d，因腹胀2周，加重3 d转入复旦大学附属儿科医院新生儿科。患儿生后12 d起，脐部反复红肿，予头孢克肟口服，莫匹罗星软膏、碘伏、冰硼散及“愈脐胎毒清”外涂，效果欠佳，脐部红肿加剧并伴脓性渗出。生后19 d就诊于当地医院，脐部分泌物培养结果提示耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillinresistantStaphylococcus aureus, MRSA）生长，予哌拉西林他唑巴坦联合利福霉素钠抗感染治疗，5 d后病情好转出院。之后腹胀进行性加重，伴食欲差，精神稍差，尿量偏少。患儿系第2胎第2产，顺产出生，胎龄39周，出生体重3 000 g。羊水清，脐带、胎盘未见异常，Apgar评分不详。生后人工喂养。患儿父母均身体健康，非近亲婚配，否认家族遗传性疾病史。

入院体格检查：体重4.37 kg，腹围38 cm，体温36.6℃，呼吸50次/min，脉搏140次/min，血压70/40 mmHg。神志清楚，反应稍差，皮肤无黄染。两侧呼吸音对称。心音有力，律齐，无杂音。腹壁红肿，腹胀明显，张力高，腹壁静脉曲张，肝脾触诊不满意，移动性浊音阳性，肠鸣音2～3次/min。四肢活动好，肌张力正常。原始反射可引出。

辅助检查：血常规示白细胞计数18.4×109/L（参考值：10×109/L～24×109/L），血小板计数50×109/L（参考值：100×109/L～400×109/L），血红蛋白163 g/L（参考值：150～230 g/L），C反应蛋白12 mg/L（参考值：＜8 mg/L）。肝功能示总胆红素37.7 μmol/L（参考值：3.4～17.1 μmol/L），直接胆红素21.3 μmol/L（参考值：0～6.0 μmol/L），谷丙转氨酶87 U/L（参考值：9～50 U/L），谷草转氨酶344 U/L（参考值：15～40 U/L），白蛋白24 g/L（参考值：40～55 g/L）。凝血功能示国际标准化比值2.75（参考值：0.8～1.2），凝血酶原时间28.8 s（参考值：11.0～14.5 s），活化部分凝血活酶时间63.6 s（参考值：26.0～40.0 s），纤维蛋白原0.45 g/L（参考值：2.0～4.0 g/L），D-二聚体10.69 mg/L（参考值：0～0.5 mg/L）。血栓弹力图示纤维蛋白原低，低血小板或功能不良。腹水外观黄色清亮，细胞总数240×106/L，白细胞总数180×106/L，单个核细胞百分比0.80，总蛋白25.4 g/L，白蛋白13.3 g/L，葡萄糖4.7 mmol/L，氯102 mmol/L，血清-腹水白蛋白梯度15.1 g/L（参考值：＜11 g/L）；乳糜试验阴性；腹水肿瘤细胞检测阴性。宫内感染TORCH抗体及DNA检测均阴性。痰培养检出MRSA，血液、腹水及脑脊液培养及宏基因组二代测序均阴性。甲胎蛋白4 565.00 ng/mL（参考值：＜28.0 ng/mL），铁蛋白1 334.00 ng/mL（参考值：26.08～287.6 ng/mL），神经元特异性烯醇化酶及癌胚抗原均阴性。CD系列、淋巴细胞精细分型基本正常；免疫球蛋白升高，中性粒细胞呼吸爆发功能刺激指数降低；自身抗体检测正常。腹部超声示肝脏弥漫性肿大（右锁骨中线肋下长57 mm，剑突下长60 mm，回声中等偏低）；肝脏剪切波流速明显增高［剪切波中位数为4.55 m/s（＞2.4 m/s即提示门静脉高压）］；门静脉高压，门脉血流呈反向，流速减慢，肝静脉中支内未及血流信号；脾大（左锁骨中线肋下38 mm），大量腹水（腹腔内无回声区平段74.9 mm）。胸部增强CT示肺炎伴部分肺实变，双肺条索灶，左侧胸腔积液。肝脏增强CT示大量腹水；肝脏明显增大，平扫密度欠均，增强后强化不均匀，各期均可见弥漫性小斑片状相对低强化影，部分肝脏边缘呈分叶状隆起。肝动脉未见明显异常。脾静脉、门静脉主干及左右支纤细，余门静脉肝内分支不清；胃壁及食管下端、脾门区可见较多细小扭曲血管影。肝左静脉、肝右静脉近端可见，形态纤细，余肝静脉显影不清。下腔静脉近心端稍细。检查结论：大量腹水，肝脏弥漫性异常强化，门静脉高压，食管下端胃底静脉曲张，部分门静脉分支及肝静脉显示不清。盆腔增强CT示腹水，双侧腹股沟管积液。超声心动图示卵圆孔未闭2.6 mm。

3 多学科诊疗

3.1 新生儿科初诊

患儿以腹胀2周，加重3 d入院，体格检查示腹胀明显，腹壁静脉曲张，超声提示肝大、大量腹水、门静脉高压。肝脏增强CT提示肝脏弥漫性异常强化、门静脉高压、胃底静脉曲张，门静脉肝内段及肝中静脉、肝左右静脉肝内段均显影不清。考虑存在肝硬化、门静脉高压，导致大量腹水形成。该患儿既往有反复脐炎病史，曾给予抗感染治疗及外涂不明成分药物，脐部分泌物培养明确为MRSA感染。由于脐静脉直接与肝门静脉左支相通，脐带处细菌定植和感染可能会导致多种并发症。这些并发症包括腹内脓肿、脐周蜂窝织炎、门静脉和/或脐静脉血栓性静脉炎、腹膜炎和肠缺血［9］。根据外院病史及家长提供的照片可见脐炎时脐周红肿明显，合并有蜂窝织炎，当时肝功能已出现异常。因此反复脐部感染所致门静脉和/或脐静脉血栓性静脉炎可能性大。该患儿目前原发疾病不明确，但根据临床表现、体格检查，以及影像学、实验室检查结果初步考虑肝血管性疾病可能大。

肝大、腹水的病因较多，可分为感染性、血管性、免疫性、代谢性以及毒素/药物相关性等。最常见于感染性疾病，病毒感染被认为是新生儿肝病的常见原因，如巨细胞病毒、EB病毒、肠道病毒等嗜肝病毒感染均可导致急性肝损伤［10］、肝大，发展至肝硬化期可致腹水。非病毒性感染少有引起急性肝损伤的报道，但细菌、真菌所致脓毒症休克和腹内脓肿可导致急性肝损伤，先天性梅毒导致新生儿急性肝损伤也有报道［11］。该患儿虽曾有MRSA引起的脐炎，但入院后肝脏影像学检查未见局灶性占位或肝脓肿，肝脏转氨酶及胆红素增高程度与肝大不成比例，肝门区未见肿大淋巴结，腹水呈漏出液性质，TORCH抗体及DNA检测均阴性，血液、腹水及脑脊液培养及宏基因组二代测序均阴性，不支持感染性疾病直接导致的肝大、腹水［12］。第二，血管性疾病，包括HSOS、BCS，以及动静脉畸形等导致容量负荷过重、心力衰竭导致肝静脉回流受阻所致肝大等。HSOS临床表现常为腹胀、肝区疼痛、腹水、黄疸、肝大，影像学典型表现为肝脏弥漫性肿大；增强CT静脉期和平衡期肝实质呈特征性“地图状”、“花斑样”不均匀强化；门静脉周围出现低密度水肿带；肝静脉管腔狭窄或显示不清，下腔静脉肝段受压变细［7］。该患儿临床表现及影像学表现与该病相符，但该类患者常有服用PA相关药物史或发生于骨髓造血干细胞移植预处理后，但该患儿家长否认上述情况，需肝病科协助行进一步诊断。第三，免疫性疾病，如妊娠期同种免疫性肝病、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症。妊娠期同种免疫性肝病一般生后数小时出现肝损伤表现，黄疸明显升高、凝血机制明显异常，伴或不伴腹水、水肿、甲胎蛋白显著升高、血清铁蛋白升高，必要时可行骨髓穿刺及肝脏铁敏感磁共振成像、新生儿基因Panel检测等明确诊断。第四，糖、氨基酸、有机酸、脂类代谢异常，如半乳糖血症、遗传性酪氨酸血症Ⅰ型、尼曼-皮克病，以及线粒体疾病等遗传代谢性疾病。此类疾病一般有低血糖、代谢性酸中毒或持续肌张力过低、抽搐等神经系统异常，且在新生儿期较少引起肝硬化、腹水，该患儿新生儿筛查均正常，可进一步完善血串联质谱、尿气相质谱检测及基因检测协助诊断［13-15］。第五，肿瘤性疾病，如肝转移瘤及血液系统恶性肿瘤。患儿甲胎蛋白及铁蛋白虽有增高，但肝脏超声及CT均提示肝脏弥漫性肿大，未见占位性病变，血液及腹水肿瘤标志物检测也为阴性，实体肿瘤依据不足；血常规示血小板减少，可动态随访血常规，必要时进行骨髓细胞学检测。最后，毒物/药物相关性原因，如短期大量摄入或长期接受治疗剂量的对乙酰氨基酚［16-17］，或砷、磷、异烟肼中毒。详细询问家长住址、职业等相关信息后，未见与药物、毒物中毒相关的特殊病史，不支持毒素/药物所致肝大、腹水。

3.2 普通外科会诊

患儿有脐炎、脐部蜂窝织炎病史，入院后明确存在肝硬化、门静脉高压、大量腹水等表现。腹水肿瘤细胞检测阴性，腹水常规、生化检测和血清-腹水白蛋白梯度均支持为漏出液性质。影像学检查初步排除占位病变可能，患儿腹水量大，压迫横膈造成呼吸困难，可予置入腹腔引流管间断放液，缓解压迫症状，同时注意补充胶体液。

3.3 肝病科会诊

该患儿有反复脐炎合并蜂窝织炎病史，具有肝大、腹水、体重增加超过2%的临床表现，且血清总胆红素≥34.2 μmol/L，除无骨髓造血干细胞移植病史外，符合改良Seattle标准［18］；具有腹胀、肝大、腹水的临床表现，总胆红素升高同时转氨酶轻度增高，且增强CT示门静脉大量肝内段及肝脏左中右静脉肝内段不显影和大量腹水，除无PA服用史外，符合2017年中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组制定的诊断标准［7］；故临床诊断为HSOS。其发生可能与前期反复的脐炎、蜂窝织炎有密切关系，脐静脉有一分支与肝门静脉左支相连，既往研究曾报道新生儿脐炎可致门静脉血栓，导致肝外门静脉高压［19］。肝门静脉可能由于脐部上行性感染或继发性微血栓形成，导致肝血窦及肝内小静脉局部管腔闭塞，引起门静脉血液回流障碍，进而累及肝内血管，导致肝功能损伤、门静脉高压［20-21］。但HSOS最常见的病因是服用含PA的植物或中草药（如土三七）［7-8］、骨髓造血干细胞移植预处理后［5］，以及奥沙利铂［22］、硫代鸟嘌呤［6］等化疗药物应用后。罕见新生儿期起病、继发于脐炎的病例报道。目前该患儿凝血功能差、大量腹水为肝穿刺的相对禁忌证，但如有条件应完善肝穿刺活检明确诊断，并进一步排查该患儿是否存在免疫缺陷、免疫紊乱及血栓形成倾向的基础病史。建议完善血管造影排查血管病变，评估免疫功能及凝血因子、抗凝物质水平，完善基因检测。治疗上应尽快启动抗凝治疗，同时补充白蛋白、利尿，注意内环境稳定，必要时去纤苷治疗，控制感染性疾病，治疗效果欠佳者需行肝移植［23］。

3.4 心脏内科会诊

患儿影像学检查可见门静脉及其分支周边纤维增生，门静脉反向血流，流速减慢，肝静脉中支内未见血流信号，不能完全除外肝脏流出道梗阻。目前行导管检查及治疗适应证不明确；且凝血功能D-二聚体高，有一定出血风险，暂不建议进行导管探查。

3.5 血液科会诊

综合病史及入院后各项检验检查结果，考虑HSOS可能，建议给予积极抗凝治疗，同时完善血栓弹力图、凝血因子活性及新生儿基因Panel检测，评估有无血栓形成的基础病因。患儿存在肝硬化、肝功能异常，应密切监测凝血功能变化，观察出血表现，必要时输注血制品纠正凝血障碍。

3.6 新生儿科诊断思路总结

该患儿以显著腹胀为主诉入院，入院前有脐炎、蜂窝织炎病史，入院后检查发现肝脏弥漫性肿大、肝硬化、门静脉高压及大量腹水，转氨酶及胆红素轻度增高。影像学显示门静脉肝内段及肝静脉近乎闭塞，初步排除感染性、肿瘤占位性、毒物/药物中毒等因素导致的肝大、腹水。肝大、腹水的鉴别诊断思路如图1。综合上述各科室会诊意见，考虑反复脐炎引起上行性感染或微血栓形成，导致局部管腔闭塞，引起肝血窦、肝小静脉和小叶间静脉内皮细胞水肿、坏死、脱落形成微血栓，进而形成HSOS。脐炎经治疗后好转再诱发如此严重的血管性病变较为罕见，需追溯是否合并遗传免疫缺陷、凝血因子异常等基础病因。治疗以积极抗凝为主，可给予适当腹水引流减压、并同时给予补充白蛋白等胶体液支持治疗。需密切监测肝功能变化、防治肝衰竭，启动肝移植评估。

图1 肝大、腹水的鉴别诊断

4 住院经过及转归

患儿因腹胀入院，入院后明确存在肝大、腹水、肝功能异常、凝血功能异常，予低分子肝素抗凝治疗（每日200 IU/kg）。患儿腹胀显著、压迫横膈出现呼吸困难，留置腹腔引流管，放腹水减压，每日腹腔引流量波动在100～300 mL之间，同时输注白蛋白等胶体液支持治疗。入院第3天后加用维生素K1肌内注射，输注冰冻血浆、冷沉淀改善凝血功能。因患儿凝血功能较差，有出血倾向，且大量腹水，为肝穿刺禁忌证，故未行肝穿刺活检。患儿病情持续进展，腹水量进行性增多，抗凝1周后复查肝脏超声仍见门静脉肝内段、肝左中右静脉闭塞、血管周边纤维增生，肝脏弹力指数持续增高，肝硬化、门静脉高压等无好转。入院第7天时复测体重异常增加，超过入院第1天体重8%。入院第11天出现静脉穿刺部位不易止血，复查肝功能示总胆红素158.7 μmol/L，直接胆红素105.7 μmol/L，谷丙转氨酶65.5 U/L，谷草转氨酶367.5 U/L，白蛋白34.7 g/L，出现胆-酶分离；凝血功能示国际标准化比值4.62，凝血酶原时间42.9 s，活化部分凝血活酶时间142.8 s，纤维蛋白原0.30 g/L，D-二聚体4.72 mg/L，凝血时间明显延长。予以低分子肝素剂量减半（每日100 IU/kg），输注冰冻血浆、冷沉淀改善凝血功能。肝病科会诊认为患儿已出现肝衰竭，予紧急启动肝移植评估。入院第12天因腹压较高，腹腔引流管滑出，予重新留置腹腔引流管，当晚引流管抽取大量血性腹水，继发低血容量性休克、呼吸衰竭，予气管插管机械通气支持。经肝病科及普通外科专家会诊评估，生命体征不平稳，无肝移植条件，于入院第14天家属放弃治疗后临床死亡，拒绝尸检。新生儿基因Panel检测结果阴性（已着重分析免疫缺陷及出/凝血障碍等相关基因变异）。

5 小结

本文报道了1例新生儿期起病的危重型HSOS的多学科诊断和救治过程。基于临床鉴别诊断思维，开展多学科诊疗合作，通过肝功能、腹水检验及腹部B超、增强CT检查，予以快速诊断。临床明确诊断后，给予抗凝等对症治疗，效果欠佳，终因肝功能衰竭、低血容量性休克、呼吸衰竭死亡。HSOS临床表现多为腹胀和/或肝区疼痛、肝大、腹水和异常的体重增加，实验室检查常示血清总胆红素升高或其他肝功能异常，典型的影像学改变为肝脏弥漫性肿大，肝实质密度不均匀减低、肝静脉管腔狭窄或显示不清，下腔静脉肝段受压变细、腹水等。常与BCS、失代偿期肝硬化或急性重型肝炎等疾病混淆［7］。HSOS多有明确诱因，常发生在骨髓造血干细胞移植预处理或服用含PA的植物后。该患儿所患危重型HSOS可能与脐部反复感染诱发严重的肝脏血管性病变有关，需引起高度警惕。早期发现、去除诱因、及时抗凝、去纤苷治疗，对于改善患儿预后尤为关键。保守治疗效果欠佳者需尽早肝脏移植治疗。

利益冲突声明：所有作者声明无利益冲突。