新型冠状病毒感染疫苗接种与免疫性血小板减少症发生风险的关系

徐龙伟 曹峰 仝瑞防 王臣玉 张迎辉

（郑州大学附属儿童医院/河南省儿童医院呼吸科，河南郑州 450000）

免疫性血小板减少症（immune thrombocytopenia, ITP）是一种以血小板计数减少，骨髓巨核细胞正常或增加为主要特征的获得性免疫性出血性疾病［1］。ITP患儿发病前常有疫苗接种史［2］，但并未明确疫苗接种是否与ITP发生及其严重程度有关。新型冠状病毒感染（coronavirus disease 2019, COVID-19）疫苗接种可引起中和性抗体水平升高［3-5］，是预防COVID-19最有效的手段。目前国内尚无COVID-19疫苗接种与ITP风险的研究报道。分析COVID-19疫苗接种与ITP发生风险，有助于临床诊疗及指导COVID-19疫苗接种。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性分析郑州大学附属儿童医院2021年11月—2022年12月初诊住院ITP患儿的COVID-19疫苗接种情况及临床资料。纳入标准：（1）3～17岁新发初诊ITP儿童，病程＜1个月；（2）符合ITP诊断标准［2］。排除标准：（1）自身免疫性疾病、药物诱导的血小板减少、淋巴系统增殖性疾病、骨髓增生异常、恶性血液病等；（2）临床资料缺失。

选取同时期我院急诊科住院的3～17岁骨折儿童作为对照组，并排除患严重基础疾病的患儿。

1.2 样本量估算

本研究共收集129例符合纳入、排除标准的3～17岁初诊ITP患儿的临床资料，其COVID-19疫苗接种率为72.1%（93/129）。本研究为病例对照研究，应用PASS 15软件估算样本量。样本量估算主要参数：病例组（ITP组）与对照组病例数比例为1∶3，疫苗暴露率为70%，统计效能为80%，检验水准为0.05，病例组与对照组比值比（odds ratio,OR）为2.5，病例组与对照组零暴露相关（两组儿童COVID-19疫苗接种互不影响）。得出ITP组需要样本量约110例，对照组约330例。

1.3 研究方法

（1）根据ITP患儿发病前是否接种COVID-19疫苗及接种时间，将129例ITP患儿分为：①发病前12周内、12周前接种疫苗及未接种疫苗3组，比较3组患儿临床特征的差异；②发病前＜4周、4～＜8周、8～＜12周、≥12周接种疫苗及未接种疫苗5组，比较5组免疫球蛋白及补体水平的差异。

（2）比较分析对照组与ITP组患儿发病前12周、8周、4周疫苗暴露情况，以估计ITP发生风险。

1.4 资料收集

收集ITP组及对照组入院前COVID-19疫苗接种情况及临床资料。

1.5 相关定义

前驱感染定义为出现ITP第1个症状（如皮肤黏膜出血）前1个月内发生的感染［6］。复发是指治疗有效后，血小板计数降至＜30×109/L或不到基础值的2倍或出现出血症状［2］。出血评分系统从皮肤、黏膜、深部器官及中枢系统等方面量化出血情况及评估风险，评分越高提示出血症状越重［2］。

1.6 统计学分析

采用SPSS 26.0统计软件进行统计学分析。非正态分布计量资料以中位数（四分位数间距）［P50（P25，P75）］表示，两组间比较采用Mann-WhitneyU检验，多组间比较采用Kruskal-Wallis 检验，组间两两比较采用事后检验分析。计数资料以例数和百分率（%）表示，组间比较采用卡方检验或Fisher确切概率法。疾病发生风险估计采用卡方检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本资料

129例ITP患儿中，男72例，女57例；中位年龄73（50，84）个月。119例患儿骨髓穿刺结果均符合ITP骨髓象特点，即巨核细胞增多或正常，伴有成熟障碍［2］，余10例患儿均符合典型ITP表现，但患儿家长拒绝行骨髓穿刺检查术。对照组纳入387例，其中男246例，女141例；中位年龄71（53，96）个月。两组年龄和性别的比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 ITP组与对照组基本资料比较

2.2 发病前12周内、12周前接种疫苗及未接种疫苗患儿临床特征比较

发病前12周内接种、12周前接种及未接种疫苗组性别、年龄、前驱感染率、初诊血小板计数绝对值、初诊淋巴细胞计数绝对值、出血评分、抗核抗体阳性率、治疗4 d后血小板计数绝对值、复发率及病程持续≥3个月患儿比例等指标的比较差异均无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 ITP患儿发病前12周内、12周前接种疫苗及未接种疫苗组临床特征比较

2.3 发病前不同时间接种及未接种疫苗各组患儿血清免疫球蛋白与补体水平比较

发病前＜4周、4～＜8周、8～＜12周、≥12周接种组及未接种组免疫球蛋白G（immunoglobulin G,IgG）、免疫球蛋白A（immunoglobulin A, IgA）、补体成分3（C3）水平的比较差异有统计学意义（P＜0.05），而免疫球蛋白M（immunoglobulin M,IgM）、补体成分4（C4）水平的比较差异无统计学意义（P＞0.05）。组间两两比较显示：未接种组、8～＜12周组、≥12周组的IgG水平低于4～＜8周组（P＜0.05）；≥12周组的IgA水平高于未接种组（P＜0.05）；未接种组、8～＜12周组、≥12周组的C3水平高于＜4周组（P＜0.05）。见表3。

表3 ITP患儿发病前不同时间疫苗接种组及未接种组血清免疫球蛋白及补体水平的比较 ［P50（P25，P75），g/L］

2.4 疫苗接种与ITP风险估计

入院前ITP组COVID-19疫苗接种率为72.1%（93/129），稍低于对照组疫苗接种率［79.6%（308/387）］，两组比较差异无统计学意义（χ2=3.137，P=0.077）。疫苗相关的ITP发生风险分析显示，COVID-19疫苗接种不引起ITP发生风险增加（P＞0.05），见表4。

表4 疫苗相关的ITP发生风险分析 ［n（%）］

3 讨论

ITP是临床上常见的一种获得性自身免疫紊乱性出血性疾病，主要表现有血小板计数减少及皮肤黏膜出血，每年发病率为4/10万～5/10万［2］。具体发病机制尚不完全清楚，多数学者认为与体液免疫及细胞免疫异常有关［7-8］。有学者认为疫苗接种与ITP发生相关，病例报告和疫苗接种期间的少量观察研究描述了COVID-19疫苗接种后的ITP［9-10］。为预防COVID-19，近年3岁以上儿童普遍接种COVID-19疫苗［11］。因此，分析COVID-19疫苗与ITP发生风险的关系，有助于临床及免疫规划工作的开展。

有研究表明疫苗接种至引发疾病最长时间为12周［12］。因此，本研究将ITP患儿按照COVID-19疫苗暴露情况分为12周内、12周前接种及未接种3组，分析3组一般资料及临床特征，结果显示3组基线资料无明显差异，表明3组为同质群体。前驱感染是ITP患儿重要诱因［13］。本研究中3组儿童前驱感染率无明显差异，提示前驱感染不是COVID-19疫苗接种后ITP发生的混杂因素。

血小板计数绝对值及出血评分可用来评价ITP出血风险及严重程度［2］。本研究显示3组患儿初诊血小板计数绝对值、出血评分及治疗4 d后血小板计数绝对值差异均无统计学意义，表明COVID-19疫苗接种不引起出血风险增加且不影响治疗效果。尽管ITP是良性出血性疾病，但仍有较高的复发、持续性及慢性化病程比例［2，14］。本研究3组ITP患儿复发率和病程持续≥3个月患儿比例的比较差异无统计学意义，表明COVID-19疫苗接种不会导致ITP复发风险增加及病程延长。有研究表明初诊淋巴细胞计数绝对值低、抗核抗体阳性是ITP病程慢性化的危险因素［14-15］，本研究结果提示COVID-19疫苗接种不会引起初诊淋巴细胞计数绝对值及抗核抗体表达的明显差异，提示COVID-19疫苗接种可能与ITP慢性化无关。由于治疗方案与病情严重程度及治疗反应密切相关，因此本研究未分析3组间治疗方案的差异。

有研究报道COVID-19疫苗接种后可产生保护性中和抗体［4，16］。ITP是抗体介导的免疫紊乱性出血性疾病，本研究将ITP患儿分为＜4周、4～＜8周、8～＜12周、≥12周接种组及未接种组，与未接种组比较可避免ITP抗体介导的作用，以分析疫苗接种对ITP血清免疫球蛋白及补体水平的影响。有研究表明COVID-19疫苗接种后人体会产生较高水平IgA，并有持久的保护效力［17］。本研究显示COVID-19疫苗接种4周内IgA水平升高，并能够在12周内保持较高水平，与其结论［17］一致。本研究显示IgG水平在COVID-19疫苗接种4周内升高，在4～＜8周达到高峰。IgM是早期抗体，本研究结果显示COVID-19疫苗接种不同时间IgM水平无明显变化，可能与本研究时间节点选择较长有关。但本研究未检测COVID-19特异性抗体，其变化特点有待进一步研究。本研究结果显示COVID-19疫苗接种4周内C3水平降低，4周后逐渐恢复，C4水平无明显变化。C3在补体经典激活途径和旁路激活途径中发挥重要作用，与补体总水平的变化多一致，可直接反映机体体液免疫反应［18］。有研究表明血清C3水平随COVID-19患者病情加重而降低，可作为评估病情严重程度的重要指标［19］。疫苗接种后C3水平降低提示其与COVID-19自然感染机制相似，并在免疫反应中发挥重要作用。总之，COVID-19疫苗接种后IgG、IgA水平升高及C3水平降低提示3～17岁ITP儿童发病前接种COVID-19疫苗可诱发机体免疫反应，产生中和性抗体，并具有较长的保护作用，提示疫苗接种可能使ITP患儿突破性感染的风险降低［17］。因此，本研究结果提示COVID-19疫苗接种在ITP患儿产生血清免疫球蛋白中的有效性。

本研究选取急诊住院的骨折患儿作为对照组，目的是减少计划入院导致的影响COVID-19疫苗接种事件的发生［20］。相对危险度是暴露人群与非暴露人群发病率之比，反映暴露人群易患病程度。OR是疾病与暴露之间关联强度的指标。病例对照研究常不能直接计算发病率，本研究采用比较病例组和对照组COVID-19疫苗暴露频率方法衡量危险度，即用OR作为相对危险度进行风险估计，结果显示OR的95%CI均包含1，提示COVID-19疫苗接种后12周、8周及4周内并不会引起ITP发生风险增加。本研究结果显示COVID-19疫苗接种不增加ITP发生风险，且在疫苗接种后一定时期能够升高血清免疫球蛋白水平，提示COVID-19疫苗接种对ITP患儿可能是有益的。

综上所述，本研究通过分析我院129例初诊ITP患儿及387例骨折患儿的临床资料，结果显示COVID-19疫苗不会引起ITP发生风险增加或病情加重。因此，临床上应权衡利弊后给予家长COVID-19疫苗接种意见。然而，因3岁以下患儿未接种COVID-19疫苗，本研究未能分析这个群体疫苗接种与ITP发生风险的关系。另外，本研究未分析ITP发生后COVID-19疫苗接种与疾病复发的关系。今后可针对这些问题进一步开展相关研究。

利益冲突声明：所有作者声明无利益冲突。