桑菊饮加减合银翘散治疗流感病毒感染外感发热的临床研究*

刘旭凌 李 季 邵周俊 周 璇 樊 琴 薛冬英

（上海中医药大学附属普陀医院，上海 200062）

流行性感冒（简称流感）是一类常见的呼吸道传染病，不同的流感病毒种类可引发不同的流感大流行。高热是流感患者典型症状，同时可伴有畏寒、寒战、头痛、四肢肌肉关节酸痛、乏力、流涕等全身症状，多数患者发病3～4 d 后可退热以及全身症状好转，但通常仍可持续2 周甚至以上的咳嗽、乏力等症状，病程较长［1-3］。奥司他韦是最常见的神经氨酸酶抑制剂类抗病毒药物，对甲型和乙型流感病毒均有较好的抗病毒作用，但部分患者表示疗效不佳，且可能伴随着轻微的胃肠道反应，存在一定的治疗局限性［4-5］。中药复方治疗在多种疾病的临床试验中被证实有较好的临床疗效以及其独特的作用靶点。桑菊饮加减合银翘散是《流行性感冒诊疗方案（2018 年版）》［6］中针对轻症流感风热犯卫证的推荐方药。本次研究观察了其对流感病毒感染外感发热患者止咳作用及痰液炎性细胞、抗炎因子和呼吸道黏膜免疫屏障的影响。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 纳入标准：符合《流行性感冒诊疗方案（2018 年版）》［6］诊断标准；年龄18 周岁以上；出现临床症状的时间小于3 d；签署知情同意书参与本次研究。排除标准：经临床症状、体征或实验室检查明确有细菌感染者；伴有感染性疾病、肝肾功能障碍、恶性肿瘤、心脑血管疾病等不宜受试的疾病者；2 周内有急性上呼吸道感染史、支气管炎病史或鼻窦炎病史等者；2 周内有抗生素药物或抗病毒类药物用药史者；12 个月内有流感病毒疫苗接种史者；有中药治疗禁忌证者；妊娠期或哺乳期妇女。剔除标准：临床试验途中患者出现并发症或发展为危重症，不宜继续受试退出研究者；治疗依从性差，未按研究方案用药或未按时复诊、检查者；临床试验途中使用了其他可能影响研究结果的药物进行治疗者；因个人原因自行退出研究者。

1.2 临床资料 将上海中医药大学附属普陀医院就诊的289 例流感病毒感染患者作为本次前瞻性研究的研究对象，病例收集时间为2021年1月至2022年1月。采用随机数字表法将289 例患者分为对照组144 例与研究组145 例。最终完成研究试验并有完整检查结果报告的病例共275 例。对照组136 例，男性75 例，女性61 例；年龄20～60 岁，平均（40.35±12.78）岁；病程1～3 d，平均（2.21±0.65）d。研究组139 例，男性74 例，女性65 例；年龄20～60 岁，平均（40.19±13.28）岁；病程1～3 d，平均（2.05±0.58）d。各组患者临床资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。本次前瞻性研究已通过本院医学伦理委员会审查，伦理批号：PTEC-A-2021-4（G）-1。

1.3 治疗方法 对照组采用常规流感治疗方案，包含卧床休息、保证每日的液体量和热量、保持水/电解质和酸碱平衡，高热者给予物理降温，给予口服磷酸奥司他韦（宜昌东阳光长江药业股份有限公司，国药准字H20065415，75 mg×10 粒），每日2 次，每次75 mg，连续用药5 d。服药3 d 后无好转者根据经验或病原学检查结果酌情合并使用其他药物并从研究结果分析统计中筛除。研究组在常规流感治疗方案的基础上服用桑菊饮加减合银翘散，组方：金银花15 g，连翘15 g，桑叶10 g，菊花10 g，桔梗10 g，牛蒡子15 g，竹叶6 g，芦根30 g，薄荷3 g（后下），生甘草3 g。加减方：苔厚腻者加藿香和佩兰各10 g；咳嗽严重者加杏仁和灸枇杷叶各10 g；腹泻者加黄连6 g，木香3 g；咽痛者加锦灯笼9 g，玄参15 g。由本院中药房统一配药、煎药，每剂水煎400 mL，每日1 剂，分2 次温服。连续用药5 d。

1.4 观察指标 1）根据两组患者治疗期间和随访2周内的病例记录比较两组患者退热时间和止咳时间，退热标准为首次服药后至腋下体温＜37.4 ℃且24 h 无反复，退热时间和止咳时间均从第1 天治疗开始计算。2）采集两组患者治疗前后痰液标本，采用ELISA 法检测痰液标本中促炎因子白细胞介素-17（IL-17）以及抗炎因子干扰素-g（IFN-g）、白细胞介素-10（IL-10）含量。3）采集两组患者治疗前后唾液标本，采用ELISA法检测唾液中分泌型免疫球蛋白A（sIgA）并计算sIgA和血清白蛋白（ALB）的比值sIgA/ALB。

1.5 疗效标准 根据患者治疗前后鼻塞、喷嚏、流涕、咽痛、咳嗽、咯痰、气短、喘促、发热、恶寒、汗出、口渴、头痛、肌肉关节酸痛等中医症状评分和疗效指数评估疗效，相加即为中医症状积分总分。临床痊愈：临床症状和阳性体征消失或基本消失，中医症状积分降低≥95%。显效：临床症状和阳性体征明显改善，中医症状积分降低≥70%，＜95%。有效：临床症状和阳性体征有好转，中医症状积分降低≥30%，＜70%。无效：临床症状和阳性体征无明显改善甚至加重，中医症状积分降低＜30%。显效率=（临床痊愈+显效）例数÷总例数×100%。

1.6 统计学处理 应用SPSS23.0 统计软件。计量资料以（）表示，若符合正态分布则采用配对t检验检测组内治疗前后数据，采用成组t检验检测组间数据，不符合正态分布则采用U 检验；计数资料以“n、%”表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组治疗前后中医症状积分比较 见表1。治疗后两组患者鼻塞、喷嚏、流涕、咽痛、咳嗽、咯痰、气短、喘促、发热、恶寒、汗出、口渴、头痛、肌肉关节酸痛等症状积分及总积分均较治疗前降低（P＜0.05），治疗后研究组各项症状积分明显低于对照组（P＜0.05）。

表1 两组治疗前后中医症状积分比较（分，±s）

组别研究组（n=139）对照组（n=136）时间治疗前治疗后治疗前治疗后鼻塞1.87±0.61 1.08±0.33*△1.94±0.53 1.47±0.39*喷嚏1.83±0.49 1.01±0.35*△1.88±0.44 1.48±0.41*流涕1.48±0.33 0.96±0.33*△1.51±0.31 1.14±0.25*咽痛2.38±0.34 0.57±0.21*△2.34±0.37 0.89±0.25*咳嗽2.07±0.47 1.36±0.35*△2.12±0.53 1.86±0.49*咯痰2.49±0.41 0.87±0.24*△2.54±0.38 1.13±0.26*气短2.21±0.61 0.93±0.31*△2.15±0.65 1.44±0.38*喘促2.50±0.41 1.06±0.33*△2.51±0.43 1.55±0.47*发热2.38±0.51 0.90±0.25*△2.33±0.54 1.32±0.29*恶寒2.86±0.61 1.17±0.43*△2.73±0.69 1.52±0.45*汗出2.45±0.71 1.19±0.46*△2.39±0.68 1.58±0.37*口渴2.17±0.58 0.93±0.31*△2.15±0.65 1.34±0.38*头痛2.42±0.57 1.36±0.42*△2.37±0.66 1.85±0.46*肌肉关节酸痛2.05±0.22 0.53±0.12*△2.02±0.21 0.80±0.19*总积分29.25±4.38 11.50±3.45*△29.64±4.28 16.63±3.27*

2.2 两组临床疗效比较 见表2。研究组显效率明显高于对照组（P＜0.05）。

表2 两组临床疗效比较（n）

2.3 两组退热时间和止咳时间比较 见表3。研究组退热时间和止咳时间均明显短于对照组（P＜0.05），差异有统计学意义。

表3 两组退热时间和止咳时间比较（±s）

表3 两组退热时间和止咳时间比较（±s）

组 别研究组对照组n 139 136退热时间（h）25.59±5.87△38.66±7.14止咳时间（d）6.24±1.33△8.56±1.58

2.4 两组治疗前后痰液抗炎/促炎因子水平比较 见表4。治疗后两组促炎因子IL-17 含量均明显低于治疗前，抗炎因子IFN-g、IL-10 含量均明显高于治疗前（P＜0.05）；研究组促炎因子IL-17 含量明显低于对照组（P＜0.05），抗炎因子IFN-g、IL-10 含量明显高于对照组（P＜0.05）。

表4 两组治疗前后痰液抗炎/促炎因子水平比较（ng/L，±s）

表4 两组治疗前后痰液抗炎/促炎因子水平比较（ng/L，±s）

组 别研究组（n=139）对照组（n=136）时间治疗前治疗后治疗前治疗后IL-17 348.23±24.16 141.60±16.35*△351.29±22.66 225.43±20.18*IFN-g 20.76±3.49 41.72±5.14*△21.38±3.55 33.40±3.89*IL-10 13.08±2.17 21.32±4.10*△12.96±2.25 16.76±3.52*

2.5 两组治疗前后唾液sIgA 含量和sIgA/ALB 水平比较 见表5。治疗后两组sIgA 含量和sIgA/ALB 水平明显高于治疗前（P＜0.05），研究组唾液sIgA 含量和sIgA/ALB水平明显高于对照组（P＜0.05）。

表5 两组唾液sIgA含量和sIgA/ALB水平比较（±s）

表5 两组唾液sIgA含量和sIgA/ALB水平比较（±s）

组 别研究组（n=139）对照组（n=136）时间治疗前治疗后治疗前治疗后sIgA（mg/L）3.11±0.56 6.35±0.81*△3.06±0.52 5.14±0.79*sIgA/ALB（×10-3）1.36±0.16 4.95±0.64*△1.33±0.18 2.78±0.36*

3 讨 论

流行性感冒可归属于中医学“时行感冒”的范畴。中医学认为，时行感冒的发病与感染时行疫毒有关，相较于六淫邪气，疫毒的致病作用更甚，且不限于季节，往往互为传染。卫气主一身之表，肺卫之气充沛则外邪难以通过肌肤腠理侵体，而肺卫失司，以风邪为首的六淫之邪侵犯肺卫，直犯营血，逆传心包，毒邪上受，可见卫分表证及肺系鼻咽部症状以及全身症状，故本病以风热犯卫证最为多见［7-10］。

银翘散和桑菊饮均出自《温病条辨》，是辛凉解表之方。《温病条辨》中记载“温病由口鼻而入，自上而下，鼻通于肺，始手太阴，太阴金也，温者火之气，风者火之母，火未有不克金者”，指出了温病的发病与温热之邪有关，其治法治则应以清热养阴为主。方中桑叶味苦、性凉，善走肺络，可疏散上焦之风热而止咳，菊花味辛、性寒凉，可清利头目、疏散风热，金银花甘寒，芳香疏散，可散肺经热邪、清心胃热毒，有清热解毒、疏散风热之功，连翘味苦、性寒，苦能泻火，寒能清热，四药合用，直走上焦，共同疏散肺之风热，故为君药；臣药为薄荷、牛蒡子，其中薄荷味辛、性凉，并以辛散之性较强，有较好的宣散表邪和发汗作用，牛蒡子疏散风热、宣肺利咽，二药合用以助君药宣散之功；桔梗宣肺泄邪以利咽，芦根清热生津，竹叶清热除烦，甘草为使，起调和药性之功，全方共奏清热解毒、疏散风热、止咳宣肺的功效［11-13］。现代药理研究中，金银花中的酚酸类成分具有抗病毒、抗菌、抗炎、抗氧化、抗肿瘤等药理活性［14］；桑叶中的多糖类成分具有降血糖、抗氧化、免疫调节、抗凝血等药效［15］；动物实验［16］证明连翘苷可能通过降低大鼠血浆和下丘脑中的PGE2 和IL-1β 水平从而降低发热大鼠体温，且具有明显的抗病毒改善肺部炎性病变作用，是抗流感的有效成分；菊花中的挥发油、黄酮类物质、野菊花内酯、野菊花醇、β-胡萝卜素以及绿原酸等活性成分具有抗病毒、抗菌等作用［17］。

流感病毒感染后通常可导致T细胞活化障碍，Th1细胞介导下的IFN-g 表达减少，而IFN-g 可阻断病毒的复制周期。IL-10 也称细胞素合成抑制因子，可抑制中性粒细胞、嗜酸性粒细胞以及单核细胞分泌白细胞介素-1（IL-1）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α)等炎性因子，是重要抗炎因子之一。IL-17是有辅助性T细胞介导分泌的促炎因子［18］。治疗后研究组促炎因子IL-17含量明显低于对照组，抗炎因子IFN-g、IL-10 含量明显高于对照组，说明桑菊饮加减合银翘散有助于调节流感患者机体炎症水平。呼吸道黏膜系统是机体防御病原体入侵的重要防线之一，其中适应性免疫是其主要的免疫手段，通过巨噬细胞和B 细胞识别病原体抗原后激活并分泌sIgA，而sIgA 可直接作用于病原体并阻止其与呼吸道黏膜接触，从而形成免疫屏障作用，sIgA 分泌量越高，则说明呼吸道黏免疫屏障功能越强［19］，治疗后研究组唾液sIgA含量和sIgA/ALB 水平明显高于对照组，说明桑菊饮加减合银翘散有助于改善呼吸道黏膜免疫屏障功能。李立等［20］学者研究报道可能与金银花中的活性成分影响基质金属蛋白酶家族调控肺内的免疫蛋白作用有关。本次研究仍然存在一部分局限性，例如通过测定唾液标本中免疫球蛋白的表达水平可能受到取样部位、取样时间的影响存在一定的误差，又例如受到研究时间和研究样本数量不够充足的影响，研究结果仅可作为临床参考，后续研究仍需通过扩大研究样本数量以及更细致化的采样标准进行更深层次的探究。

综上所述，桑菊饮加减合银翘散对流感病毒感染外感发热患者临床疗效较好，有助于快速退热和止咳，调节机体炎症水平，同时改善呼吸道黏膜免疫屏障功能。