复元醒脑汤治疗急性脑梗死的Meta分析*

霍晨星 徐湘茹 吴霖光缙 杨红强 方邦江

（1.上海中医药大学附属龙华医院，上海 200032；2.上海中医药大学，上海 201203）

急性脑梗死是指局部脑组织因缺血缺氧导致血液循环障碍出现梗死灶，伴随脑神经元及星形胶质细胞出现相应损伤，进而表现出局部或全身的神经系统功能缺损的严重血管事件［1］。急性脑梗死属于中医学中的“中风病”，表现为猝然昏倒、不省人事、口舌歪斜、语言不利及半身不遂等。急性脑梗死病情进展迅速，如不及时有效干预，易造成终身疾病，甚至死亡［2］。近年来，急性脑梗死的发病率逐渐升高，该病不仅为患者带来诸多不便，其导致的治疗与后续康复的支出也对患者家庭及社会造成了重大的经济负担［3］。

目前，溶栓是治疗早期急性脑梗死的首选方法，现阶段主要溶栓药是重组型纤溶酶原激活剂和尿激酶，其缺点在于对大脑中动脉和颈内动脉栓塞再通率较低［4］。此外，抗血小板聚集治疗及抗凝治疗等治疗方法也可对急性脑梗死患者产生一定效益，但有出血风险。可见，寻找针对急性脑梗死更加安全、有效的干预措施具有重要意义。临床实践表明，中医药在缓解脑梗死急性期神经功能损害及炎性反应、提高患者恢复期日常能力及降低神经功能缺损评分等方面效果明显，且有简便验廉的优势，易被患者接受［5-6］。复元醒脑汤是以益母草30 g，党参30 g，石菖蒲12 g，三七10 g，水蛭10 g，大黄10 g，天南星15 g 组成的中药制剂，有扶持元气、逐瘀化痰、泄热息风、活血通络等功效。有诸多临床研究表明其对急性脑梗死的疗效肯定，但目前尚缺乏相关的循证医学证据［7］。本研究系统评价复元醒脑汤治疗急性脑梗死的有效性和安全性，为复元醒脑汤治疗急性脑梗死提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1）诊断标准：患者出现急性局灶性神经功能缺损症状并排除非血管性疾病及出血性脑卒中后，影像学出现病灶证据或神经功能缺损症状或体征持续24 h以上即可诊断急性脑梗死（急性缺血性脑卒中）。2）研究类型：入选文献均为研究复元醒脑汤治疗急性脑梗死的随机对照试验（RTCs），语种为中文和英文。3）研究对象：纳入的研究对象均符合急性脑梗死的临床诊断，病程14～28 d，不限年龄、性别与种族。4）干预措施：对照组予西医常规对症治疗，试验组在西医常规治疗的基础上联合复元醒脑汤进行治疗。5）结局指标：所纳入的研究至少包含总有效率、美国国立卫生院卒中量表（NIHSS）、Barthel 指数（BI）、不良反应发生率之一。总有效率=（痊愈+显效+有效）÷总样本量×100%。6）排除标准：非RCT；无法获得全文的文献；文献质量低的文献；数据不完整的文献；一文多发的文献。

1.2 检索策略

计算机检索中国知网（CNKI）、中文科技期刊数据库（VIP）、万方数据知识服务平台、中国生物医学文献服务系统（CBM）、PubMed、Embase、Cochrane Library（Cochrane 图书馆）。数据库检索时间从建库至2022年9 月。根据不同数据库的检索规则，采取关键词、题名、摘要等方法进行检索。中文检索式：“复元醒脑汤”AND（“卒中”OR“脑卒中”OR“脑中风”OR“脑血管意外”OR“脑血管中风”OR“脑梗死”OR“脑梗”OR“脑梗塞”）。英文检索式：［（FYXN）OR（Fuyuan Xingnao Decoction）］AND［（Stroke）OR（Cerebrovascular Accident）OR（CVA）OR（Acute Stroke）］。

1.3 文献筛选和资料提取

根据检索策略进行文献检索，将检索到的所有文献题录导入NoteExpress 文献管理软件，由软件进行查重并删除重复文献。查重后根据阅读题名、摘要进行人工初筛，筛选后下载余下文献全文文献，细读文献，根据纳入与排除标准进一步筛选文献。由2 名研究人员对筛选后的文献各自进行基线资料、干预方式等相关资料提取，必要时联系文章通讯作者获得详细资料。如有资料不一致的信息则通过第3 位工作人员再次阅读原文后进行录入。

1.4 文献质量评价

纳入文献的偏倚风险评价由2 名研究人员采用Cochrane 协作网研发的偏倚风险评估工具独立进行研究质量的评价。评估条目包括：1）随机分配方法；2）是否进行分配方案隐藏；3）盲法；4）结局数据的完整性；5）是否存在选择性报告；6）其他偏倚。评估选项包括低风险、不确定和高风险3项。

1.5 统计学处理

采用Stata 15.0软件进行Meta分析，总有效率等计数资料以相对危险度（RR）及其95%可信区间（CI）作为效应量，NIHSS 评分等计量资料以均数差（MD）及其95%CI 表示。采用χ2检验（α=0.05）和I2值评估异质性，若P＞0.05，I2≤50%时，说明不存在显著的统计学异质性，采用固定效应模型计算并合并统计量；若P≤0.05，I2＞50%时，说明研究存在异质性，则使用随机效应模型计算合并统计量。当研究存在明显异质性时，进一步进行亚组或敏感性分析。Meta 分析的检验水准设为α=0.05。采用倒漏斗图检测发表偏倚。

2 结 果

2.1 纳入文献检索情况

中文数据库最终检索到172 篇文献，英文数据库最终检索到1 篇，共计173 篇文献，通过NoteExpress 查重后剩余32 篇，最终符合纳入标准的文献共17篇［8-24］，所纳入的文献均为中文文献，文献筛选流程图见图1。

图1 文献筛选结果及流程

2.2 纳入文献基本特征和质量评价

纳入研究基本特征见表1。共纳入17 篇RCTs，样本量1 617 例（试验组811 例，对照组806 例）。西医常规治疗包括调整血压、控制血脂、吸氧、维持水电解质及酸碱平衡、营养脑神经、控制血糖等措施。14 项研究［8-17，20-21，23-24］为复元醒脑汤+西医常规治疗与西医常规治疗对比，1 项研究［18］为复元醒脑汤+西医常规治疗+依达拉奉注射液与西医常规治疗+依达拉奉注射液对比，2 项研究［19，22］为复元醒脑汤+西医常规治疗+银杏达莫注射液与西医常规治疗+银杏达莫注射液对比，基线资料均有可比性，差异无统计学意义。基线资料包括性别、年龄、样本量、干预措施等。纳入研究基本特征见表1。所有研究均使用了随机分配，其中6项研究［8，10，12，15-16，18］报道了具体的随机化方法，包括随机数字表法；所有研究统计学方法均正确且结果完整。纳入研究的质量评价结果详见图2、图3。

表1 纳入研究基本特征

图3 文献质量评价图

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总有效率分析 本研究纳入的17 项研究有11项［10-13，16-19，21，23-24］报道了复元醒脑汤治疗脑梗死总有效率，涉及样本1 045 例，其中试验组523 例，对照组522例，各研究间无统计学异质性（P=0.984，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta 分析。结果显示，试验组患者总有效率与对照组相比，差异有统计学意义［RR=1.23，95%CI（1.16，1.31），P＜0.05］。详见图4。敏感性分析未发现导致异质性的文献，详见图5。

图4 总有效率的Meta分析森林图

图5 总有效率的敏感性分析图

2.3.2 NIHSS 分析 本研究纳入的17 项研究有13项［8-10，12，14-18，20-22，24］以NIHSS 评分作为结局指标。涉及样本1 197 例，其中试验组601 例，对照组596 例，异质性检验结果显示，P＜0.001，I2=96.2%，表明各研究间存在异质性，故采用随机效应模型进行Meta 分析。结果显示，试验组患者NIHSS评分显著低于对照组［加权均数差（WMD）=3.91，95%CI（2.55，5.27），P＜0.05］，详见图6。敏感性分析未发现导致异质性的文章，推测异质性来源可能与纳入患者的年龄因素、部分纳入患者合并糖尿病、试验组复元醒脑汤剂量不同等因素有关，详见图7。

图6 NIHSS评分的Meta分析森林图

图7 NIHSS评分的敏感性分析图

2.3.3 BI 量表分析 本研究纳入的17 项研究有5项［8-9，15，17，20］以BI 量表作为结局指标。涉及样本510例，其中试验组255例，对照组255例，异质性检验结果显示，P=0.000，I2=87.7%，表明各研究间存在异质性，故采用随机效应模型进行Meta 分析。结果显示，试验组患者BI 量表评分显著高于对照组［WMD=-10.90，95%CI（-16.14，-5.66），P＜0.05］，详见图8。敏感性分析提示，异质性可能来源于陈振翼［8］，去掉陈振翼［8］的研究后，再次进行异质性检验，结果显示P=0.043，I2=63.2%，表明其研究可能是异质性来源之一。但去掉该研究或异质性虽然减小但仍偏大，说明异质性的来源还可能与患者病程、年龄、是否合并糖尿病等其他因素有关，详见图9。

图8 BI量表评分的Meta分析森林图

图9 BI量表评分的敏感性分析图

2.3.4 不良反应发生率 本研究纳入的17项研究有3项［12，19，22］报道了复元醒脑汤治疗脑梗死的不良反应，涉及样本233 例，其中试验组117 例中有13 例产生了肝功能异常或胃肠道不适的不良反应，对照组116 例中有服药后不良反应的24 例，各研究间不存在统计学异质性（P=0.05，I2=66.5%）。采用随机效应模型进行Meta 分析，结果显示试验组患者脑梗死不良反应发生率与对照组相比较，差异无统计学意义［RR=0.46，95%CI（0.12，1.69），P＞0.05］，详见图10。

图10 不良反应发生率的Meta分析森林图

2.4 发表偏倚分析

绘制总有效率、NIHSS 评分的倒漏斗图，详见图11、图12。由结果可见，总有效率的倒漏斗图中散点均落在倒漏斗范围内，且图像对称性较好，提示存在发表偏倚或小样本效应风险较小；NIHSS 评分的倒漏斗图有较多散点落在倒漏斗范围外，提示可能存在一定的发表偏移或小样本效应。其余指标的纳入研究数量未达到10篇，故不制作倒漏斗图。

图11 总有效率的倒漏斗图

图12 NIHSS评分的倒漏斗图

3 讨 论

脑梗死是由于局部血管在短时间内出现缺血缺氧导致脑组织出现损伤进而全身出现神经系统功能障碍等症状的急性脑血管疾病，当梗死灶未得到有效修复，伴随局部脑损伤进一步发展可出现脑水肿、局限性微循环出血等症状，加剧颅脑微循环缺血。

研究发现，中医药在早期治疗及二级预防有较显著的效果［1］。急性脑梗死的发生与风、痰、瘀、虚等因素有关，当痰瘀互结、热而生风时，即出现气血上逆，夹痰夹火，蒙蔽清窍。复元醒脑汤有醒脑开窍、逐瘀化痰、泄热息风等功效，可针对中风的病机发挥疗效。实验发现，复元醒脑汤可通过调节急性脑梗死大鼠细胞周期蛋白E1、cell division 25 A、基质细胞衍生因子、CXC 趋化因子受体4、血管内皮生长因子等的表达，进而抑制微小RNA-503 基因、微小RNA-320 基因的表达，改善血管新生能力，促进脑梗死的修复以及侧支循环的有效建立［25-30］。

复方醒脑汤治疗脑梗死尚没有充足循证医学证据支持，所以本研究运用Meta 分析对中药复方复元醒脑汤治疗急性脑梗死的效果与安全性进行分析。NIHSS评分可用于评价急性脑卒中的神经受损程度，根据其分数由低到高划分为轻度、中度、中-重度及重度［1］。BI 指数是目前应用较广的评价脑梗死患者日常生活能力的功能结局指标，可量化急性脑梗死患者预后功能恢复情况，该量表满分100 分，分数越低表明患者自理生活能力越差。中风后患者的自理能力是评价脑梗死治疗的重要指标，患者自理能力的恢复不仅可减少后续家庭的护理成本，更避免术后患者长期卧床导致的肺炎、静脉血栓等并发症的发生。故此研究将采用总有效率、NIHSS评分、BI量表评分及不良反应发生率等作为观察指标。

Meta 分析结果显示：复元醒脑汤联合西医常规治疗的总有效率［RR=1.23，95%CI（1.16，1.31），P＜0.05］、NIHSS评分［WMD=3.91，95%CI（2.55，5.27），P＜0.05］、BI 量表评分［WMD=-10.90，95%CI（-16.14，-5.66），P＜0.05］均优于对照组，差异均有统计学意义。不良反应发生率［RR=0.46，95%CI（0.12，1.69），P＞0.05］，差异无统计学意义，提示复元醒脑汤联合西医常规治疗可有效提高脑梗死总有效率、降低NIHSS评分，提高BI评分，且不影响不良反应发生率。

本研究的局限性：1）纳入文献的方法学质量低，11 篇未明确说明随机分配的具体方法，大部分未说明分配隐藏及盲法的实施，导致结论可能出现偏倚。2）纳入研究的样本量少。3）大多数结局指标的结果异质性较大，推测可能与患者的年龄、病程、是否合并糖尿病以及中药的剂量和疗程等因素有关。4）纳入文献中仅3 篇记录试验组和对照组不良反应发生例数及种类，可能对复元醒脑汤治疗脑梗死的安全性结论存在影响。