微创手术在胆囊癌根治性切除术中的应用

张成武

胆囊癌是最常见的胆道恶性肿瘤，约占胆道恶性肿瘤的80%左右，近年来其发病率有上升趋势[1-2]。由于发病隐匿、患者就诊时病期较晚以及生物学行为差等原因，胆囊癌患者的总体预后较差，5 年生存率仅为5%～20%，根治性切除术目前是患者获得治愈可能的唯一方法[1]。研究表明，R0 切除的胆囊癌患者中位生存期可以达到34.8 个月，未行根治性切除术患者的5年生存率为0[3]。胆囊癌根治性切除术的切除范围与肿瘤病期密切相关，按美国癌症联合会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第8 版TNM 分 期指南，Tis 期或者T1a 期的胆囊癌，单纯胆囊切除术即可获得根治，而T1b 期及以上的患者需要行根治性切除或扩大根治性切除术，通常包括联合胆囊切除、肝部分切除（半肝或扩大半肝切除）、区域淋巴结清扫术，甚至需要肝外胆管切除以及联合血管切除重建等[4-5]。

40 年前首例腹腔镜胆囊切除术开启了微创外科时代，与传统开腹手术相比，以腹腔镜手术为代表的微创手术具有术中出血少、术后疼痛程度轻、患者恢复快、住院时间短和手术瘢痕小等显著优势，并已经广泛应用于包括结直肠癌、胃癌、肝癌等消化道恶性肿瘤的根治性切除术。研究表明，机器人辅助手术系统可显著提高常规腹腔镜下手术操作的精细程度和手术质量，具有术中出血更少、中转开腹率低、术后住院时间更短等优势，并且具有较短的手术学习曲线[6]。然而，微创手术在胆囊癌根治性切除术中的应用价值迄今仍存在疑虑和争议，其主要焦点是腹腔镜手术能否安全地完成胆囊癌根治性切除术的复杂操作，以及腹腔镜手术是否促进肿瘤的播散和转移。随着微创技术的快速发展，腹腔镜下胆囊癌根治术中需涉及到的大范围肝脏切除、区域性淋巴结清扫和胆肠吻合等技术已日益成熟。近年来越来越多的证据表明，在微创手术技术经验丰富的专业中心，腹腔镜胆囊癌根治性切除术是安全可行的[7-8]。笔者总结了微创手术在胆囊癌根治性切除术中应用的最新研究成果，结合浙江省人民医院的诊治经验，就微创技术在胆囊癌根治性切除术中应用的安全性和可行性、围术期疗效及远期肿瘤学效果等方面作一述评。

1 腹腔镜胆囊癌根治性切除术的安全性和可行性

早年的文献报道，意外胆囊癌腹腔镜手术后肿瘤的切口种植和腹腔转移复发率可高达47%，当时认为可能与腹腔镜手术的CO2气腹和“烟囱效应”促进肿瘤细胞的种植转移有关[9]。因此，既往一些指南曾认为腹腔镜手术是胆囊癌根治性手术的禁忌。消化道恶性肿瘤的腹腔镜根治性切除术最初均有CO2气腹相关因素导致肿瘤播散转移潜在风险的担忧，但大量事实已经证明，包括结直肠癌、胃癌、肝癌等诸多恶性肿瘤在内的腹腔镜根治性切除术并不增加切口肿瘤种植复发的风险。有学者通过动物实验发现，腹腔镜手术恶性肿瘤切口复发主要原因是肿瘤术中破裂以及器械挤压等因素有关，而气腹的影响可以忽略不计[10]。另外，多项研究也表明，意外胆囊癌腹腔镜手术穿刺孔切除与否并不影响患者总体预后[11-12]。后续研究发现，胆囊癌患者腹腔镜手术后切口复发和腹腔转移主要与术中胆囊破裂引起胆汁渗漏以及无保护性标本取出有关[13]。Lee 等[14]总结了28 例行腹腔镜胆囊切除术的胆囊癌患者预后情况，发现术中胆囊破裂组患者的无瘤生存率和总生存率远低于胆囊未破裂组患者。因此，腹腔镜术中轻柔操作确保胆囊完整性，遵循“无瘤”原则，并用标本保护袋取胆囊，即可以最大程度避免肿瘤切口和腹腔转移。有文献报道，意外胆囊癌腹腔镜手术的切口转移率已经从2000 年前的18.6%降到现在的10.3%，与开腹手术的切口转移率相近[15]。有学者将意外胆囊癌患者剔除后，比较分析开腹胆囊癌根治性切除术与腹腔镜胆囊癌根治性切除术患者术后切口肿瘤复发率，腹腔镜组为5.42%，开腹组为3.70%，两者比较差异无统计学意义（P＞0.05）[16]。Jang等[17]报道了52 例T2 期胆囊癌患者行腹腔镜胆囊癌根治性切除术，术后无一例患者切口肿瘤复发。

腹腔镜胆囊癌根治性切除术技术上的可行性主要涉及腹腔镜肝切除术和区域淋巴结清扫以及能否取得R0 切除。腹腔镜肝切除术经过30 多年的发展，技术上已经成熟，研究表明，在腹腔镜经验丰富的专业中心，肝恶性肿瘤患者行腹腔镜复杂肝切除术后具有良好的肿瘤学效果[18]。胆囊癌根治性切除术的肝切除主要为肝楔形切除、S4b+S5 切除或右半肝切除术，腹腔镜肝切除技术早已不是腹腔镜胆囊癌根治性切除术的技术障碍。胆囊癌根治性切除术的区域淋巴结清扫范围主要包括肝十二指肠韧带淋巴结、肝总动脉旁淋巴结及胰头后方淋巴结，多数指南推荐胆囊癌根治性切除术区域淋巴结获取数目应＞6 枚[4，19]。腹腔镜放大视野和30°镜视角有利于区域淋巴结清扫，通过手术经验的积累和手术流程的优化，可实施淋巴结en-block 清扫。有学者报道胆道恶性肿瘤腹腔镜下区域淋巴结清扫术的近期和远期疗效，结果显示，与开腹手术相比，腹腔镜手术术中出血较少，获取淋巴结数目相似，术后并发症发生率较低[20]。众多研究表明，腹腔镜胆囊癌根治性切除术可获取与开腹手术相近甚至更多的淋巴结数目[7,21]。是否取得R0 切除是腹腔镜胆囊癌根治性切除术安全性和可行性的重要标志，Yoon 等[22]对45 例胆囊癌患者施行腹腔镜胆囊癌根治性切除术，均取得R0 切除。最近有学者采用荟萃分析探讨腹腔镜胆囊癌根治性切除术的安全性和可行性，其中包括T3 期的胆囊癌患者，结果显示，腹腔镜手术R0 切除率与开腹手术相似[16]。

2 腹腔镜胆囊癌根治性切除术的围术期疗效

围术期疗效是评估腹腔镜胆囊癌根治性切除术临床应用价值的主要依据之一。早年有学者比较开腹和腹腔镜胆囊癌根治性切除术的围术期指标，结果显示，腹腔镜组手术时间相对较长，术中出血量较少，术后并发症发生率两者相近[23]。近年来，随着腹腔镜手术技术的提高和手术经验的积累，腹腔镜胆囊癌根治性切除术的围术期优势日趋明显，2020 年有学者通过荟萃分析比较开腹和腹腔镜胆囊癌根治性切除术的围术期效果，发现腹腔镜胆囊癌根治性切除术的手术时间、术中出血量、术后住院时间、术后并发症发生率等各项指标均明显优于开腹手术[24]。2023 年Ahmed等[7]纳入4 988 例胆囊癌患者的24 项研究进行荟萃分析以评估腹腔镜胆囊癌根治性切除术的临床效果，结果显示，与开腹手术相比，腹腔镜胆囊癌根治性切除术术中出血量较少，R0 切除率更高，术后并发症发生率较低，引流管拔除时间较短，恢复进食时间较快，住院时间较短和术后90 d 病死率较低。上述研究结果表明，完成学习曲线后，腹腔镜胆囊癌根治性切除术具有明显的围术期优势，这为更快地实施可能需要的术后辅助治疗提供良好的基础，并将在一定程度上改善患者的远期预后。

3 腹腔镜胆囊癌根治性切除术的肿瘤学效果

虽然Tis 期和T1a 期胆囊癌患者在确保无胆囊破裂胆汁外溢和切缘阴性的前提下可获得肿瘤学根治性效果的观点已被广泛认可，但T1b 期及以上胆囊癌腹腔镜根治性切除术的肿瘤学效果一直以来备受关注，也是部分学者反对微创技术应用于胆囊癌根治性手术的主要理由。2015 年Yoon 等[22]报道了45 例接受腹腔镜下根治性切除术的Tis～T2 期胆囊癌患者的长期预后，手术方式为腹腔镜下胆囊切除和区域淋巴结清扫，术后中位随访时间60 个月，其中4 例出现远处转移，无胆囊床和手术区域转移复发，5 年无瘤生存率为94.2%，提示在严格选择的胆囊癌患者中，腹腔镜手术具有良好的远期肿瘤学效果。2019 年发表的胆囊癌腹腔镜手术专家共识认为，没有证据显示腹腔镜手术给早期胆囊癌患者的生存率带来不良影响；而在腹腔镜手术经验丰富的中心，腹腔镜胆囊癌根治性切除术与开腹手术具有相似的近期疗效和远期肿瘤学效果[25]。张凌宵等[24]对关于胆囊癌腹腔镜外科治疗安全性进行荟萃分析，共纳入1 074 例胆囊癌患者，其中528 例患者接受腹腔镜手术。结果显示，胆囊癌腹腔镜手术与开腹手术在术后肿瘤复发和远期生存率方面比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）；他们结合自己的经验认为，对于T2 期及以下的胆囊癌患者，腹腔镜手术是安全可行的。

越来越多的证据显示，T2 期及以下的早期胆囊癌腹腔镜手术具有安全的肿瘤学结果，并逐渐受到部分指南的推荐，但对于T2 期以上的胆囊癌患者腹腔镜根治性切除术是否可行仍争议较大。Vega 等[26]总结分析255 例意外胆囊癌需再次行根治性手术的患者（其中47 例为T3 期）的临床结果，65 例（其中12 例为T3期）行腹腔镜手术，190 例行开腹手术。结果表明，与开腹再次手术相比，腹腔镜再次手术组患者住院时间更短，术后肿瘤局部复发率及总体生存率比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），而无瘤生存率腹腔镜手术组更优；进一步多因素Cox 分析显示，是否腹腔镜手术与术后近期及远期预后无关。2020 年Almasri 等[8]通过总结分析NCDB 数据库总共680 例接受根治性切除术的胆囊癌患者的临床资料，其中235 例（56.6%为AJCC 分期Ⅲ期）为微创根治性切除手术，结果发现，微创手术组与开腹手术组的手术切缘阳性率、术中淋巴结获取数目、术后患者总体生存率比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），并认为成熟的微创手术技术、合适的患者选择以及专业的手术中心将使胆囊癌患者获益更多。

4 机器人辅助胆囊癌根治性切除术

机器人辅助手术系统的固有优势有助于复杂肝胆胰微创手术的开展，与常规腹腔镜手术相比，机器人辅助手术系统稳定、高度放大的三维手术视野和振颤滤过功能可使微创胆囊癌根治性切除术更加精准安全，而灵活的机械臂内腕功能有利于在肝门区域狭小的空间内进行淋巴结清扫，有助于获取更多的淋巴结。2012 年Shen 等[27]率先报道成功完成达芬奇机器人辅助胆囊癌根治性切除术。此后学者们进一步探索机器人辅助手术在胆囊癌根治性切除术中的应用价值，Yang 等[28]采用倾向性评分配对分析比较T1a～T3期胆囊癌患者开腹和机器人辅助根治性切除术的临床疗效，结果发现，机器人辅助手术组患者术后下床活动时间、进食时间和住院时间明显短于开腹手术组，而手术时间、术中出血量、术后并发症发生率、病死率，以及术后3 年总体生存率和无瘤生存率两组间比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），提示机器人辅助胆囊癌根治性切除术是安全可行的，并具有一定的微创优势。有学者对纳入7 项研究共计74 例机器人辅助胆囊癌根治术患者的围术期结果进行总结分析，结果显示机器人辅助胆囊癌根治性切除术平均手术时间为275 min，平均术中出血量为194.8 mL，平均住院时间为4.65 d，平均术中淋巴结获取数目为9.07个，R0 切除率为96.8%，术后并发症发生率为6.76%，术后2 年生存率为60.5%～100.0%[29]。Goel 等[30]认为机器人辅助胆囊癌根治性手术可能优于腹腔镜胆囊癌根治性切除术，具有良好的近期肿瘤学效果。

5 本中心的经验体会

近几年来，本中心团队在积累了丰富的腹腔镜下复杂肝切除术及区域淋巴结清扫术临床经验的基础上，循序渐进地探索和总结腹腔镜及机器人辅助手术在胆囊癌根治性切除术中的应用价值和经验。笔者认为，安全、顺利开展腹腔镜胆囊癌根治性切除术的基本条件主要包括：术者应熟练掌握开腹胆囊癌根治性切除术的手术技术规范、具有腹腔镜下区域淋巴结清扫和复杂肝脏切除术的技术和经验；配备超高清显像系统（或3D、4K）和优良齐全的手术设备和器械；固定的配合默契的手术团队。

精准而周密的术前评估是微创胆囊癌根治性切除手术成功的前提条件。对于有胆囊癌高危因素的患者，如术前糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）及癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）显著增高、胆囊壁明显增厚或胆囊萎缩、胆囊壁存在钙化或瓷化胆囊、胆囊息肉直径超过1 cm 等，需常规行增强CT 或MRI 检查以术前及时明确诊断；术中需精细轻柔操作，可联合胆囊板全层切除以避免切破胆囊和胆汁渗漏，胆囊标本取出应常规使用取物袋，胆囊标本肉眼检视后及时送术中冷冻病理检查，若确诊为胆囊癌，则应尽可能详细了解肿瘤浸润深度、胆囊管切缘及淋巴结转移情况。对于临床诊断为胆囊癌的患者，术前的肿瘤可切除性评估可通过增强CT/MRI、磁共振胰胆管成像（magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP）、正电子发射计算机断层扫描（positron emission tomography-computed tomography，PETCT）检查，以及影像学3D 重建技术甚至3D 打印模型，尽可能精准了解肿瘤浸润深度、肿瘤沿胆管纵向侵犯的范围、肿瘤侵犯血管范围及程度、肿瘤侵犯周围其他脏器情况、区域淋巴结转移情况、远处转移情况、剩余肝体积（future liver remnant，FLR），为手术决策做好充分准备。腹腔镜/机器人辅助胆囊癌根治性切除术的Trocar 布孔按不同手术团队的操作习惯和手术方式而有所不同，术中严格遵循与开腹手术相同的操作规范和“无瘤”原则。笔者通常采用超声刀联合超声吸引刀（cut-ultrasound aspiration，CUSA）离断肝实质，T1b、T2a 期患者行距胆囊床2 cm 楔形切除术，T2b、T3期患者行S4b+S5 切除或右半肝切除术；区域淋巴结清扫常规包括肝十二指肠韧带、肝总动脉旁、腹腔动脉旁、胰头后方淋巴结，近年来通过优化手术操作流程，采用“以动脉导向，自左向右，自下而上，左右联合，前后夹击”的手术策略，可以实现腔镜下区域淋巴结的整块切除术，初步的临床结果显示可显著增加淋巴结的获取数目[31]。

2022 年本中心团队比较分析80 例腹腔镜和53 例开腹胆囊癌根治性切除术患者的围术期疗效，结果显示两组患者在手术时间、淋巴结清扫数目、阳性淋巴结数目、术中胆囊破裂、术后胆瘘、腹腔出血、腹腔感染发生率、术后30 d 和90 d 病死率、切口种植及术后腹腔转移方面比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）；腹腔镜组术中出血量、引流管留置时间及术后住院时间优于开腹组。本团队对T1b～T2 期及T3 期胆囊癌进行亚组分析，结果显示，两组患者术后总体生存率及无进展生存率比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），提示腹腔镜胆囊癌根治术可取得与开腹手术类似的近期临床结局和长期预后，且具有手术创伤小及术后恢复快的优势[32]。另外，通过倾向性评分分析比较T2～T3 期胆囊癌患者行腹腔镜和开腹根治性切除术的手术预后，结果显示两者围术期及长期预后相似，而腹腔镜组术中出血量和住院时间具有一点优势[33]。近期已完成达芬奇机器人辅助胆囊癌根治性切除术近10 例，初步体会是，机器人辅助胆囊癌根治性切除手术与腹腔镜手术相比较，术中出血更少。

6 小结和展望

胆囊癌恶性程度高，预后差，根治性切除术是患者获得治愈可能的唯一手段。虽然在早期微创手术曾被认为不适合应用于胆囊癌根治性手术，但随着近年来微创外科技术的快速发展和外科理念的不断更新，越来越多的学者积极探索包括腹腔镜手术和机器人辅助手术在内的微创技术在胆囊癌根治性切除术中的应用价值，初步结果显示，在微创手术经验丰富的专业中心，微创技术可安全应用于胆囊癌根治性切除术，并具有显著的微创手术优势和相似的肿瘤学效果。然而，微创手术在胆囊癌根治性切除术中的应用目前仍处于探索阶段，T3 期及以上胆囊癌患者微创胆囊癌根治性切除术的安全性和可行性，以及微创手术的远期肿瘤学疗效尚有待更多大样本、多中心的临床研究加以阐明。相信在不久的将来，机器人辅助手术系统经过不断迭代更新、人工智能融合应用和手术耗材费用不断降低，微创技术将更普遍、更安全地应用于胆囊癌根治性切除术。