食管原发性恶性黑色素瘤1 例

李长平 吴廷成

患者，男，53 岁，进食后哽噎感及胸骨后疼痛2个月，未治疗，症状逐渐加重，于2022 年11 月14 日入胸外科病房。既往2022 年11 月9 日门诊做胃镜示：门齿距贲门45cm，距门齿38～42cm 食管内可见一不规则样灰蓝色肿物，表面覆盖坏死组织及少许脓苔，肿物边界不清，大小3.5cm×2.5cm×1.5cm，取病理3 块，组织脆，出血适中。余食管黏膜光滑，齿状线清晰，贲门口光滑。既往2022 年11 月10日门诊病理结果：（门齿距贲门45cm 食管内）鳞状上皮黏膜基底层反应性增生，水肿，其下见少许淋巴细胞聚集。超声：肝胆脾胰未见异常。上腹部CT平扫：食管下段管壁增厚，管腔狭窄，食管后方可见增大淋巴结。

病理检查：食管+贲门切除标本：食管长约9.0cm，直 径2.0～2.8cm，距上切缘3.0cm，食管贲门齿状线2.5cm，见黑色隆起样结节，大小4.5cm×2.5cm×1.7cm，周边见小卫星灶约4 枚，直径0.3～0.6cm（见图1）；贲门周围脂肪组织内见淋巴结11 枚，直径0.3～0.5cm。胃小弯处胃壁组织，体积7.0cm×3.5cm×1.2cm，沿钢钉缝合线剖开，黏膜面充血，局部黏膜水肿，胃周脂肪组织内见淋巴结2枚，直径0.1～0.3cm。显微镜下：肿瘤细胞呈上皮样细胞形态，广泛浸润食管壁全层，细胞内外大量色素沉着；可见浅表溃疡（见图2），残留鳞状上皮黏膜层内见单个及小簇状肿瘤细胞浸润（见图3）。细胞圆形或卵圆形，胞质中等，核圆，核仁明显嗜酸性，核分裂象易见（见图4）。病理诊断：（食管下段）恶性黑色素瘤，肿瘤体积4.5cm×2.5cm×1.7cm，黏膜结节型，上皮型，核分裂象4～5 个/HPF，病变累及食管黏膜层及黏膜下层，见黏膜内播散，黏膜表面溃疡形成，见卫星灶及微卫星灶，肿瘤细胞间及周围见中等量淋巴细胞浸润，小灶坏死，神经未见明确侵犯，脉管可疑肿瘤浸润，食管上切缘、胃壁下切缘、食管吻合口及胃小弯两切缘均未见肿瘤组织；贲门、第八组淋巴结见肿瘤转移（1/1、1/4），贲门周围、胃小弯、第七、九组淋巴结未见肿瘤转移分别为0/11、0/2、0/2、0/1，胃小弯黏膜慢性炎。免疫组织化学示：HMB45（+）（见图5）、S-100（+）（见图6）、MelanA（+）、CK（-）、CK20（-）、P63（-）、Syn（-）、CD56（-）、CgA（-）、P53 无意义突变、CyclinD1（约30%+）、PMS2（+）、MLH1（+）、MSH2（+）、MSH6（+）、KI67（约80%+）（倾向食管原发性，但仍建议临床询问病史，除外转移可能性）。

图1 食管腔内黏膜见黑色隆起样结节，周边见小卫星灶，伴浅表溃疡

图2 肿瘤细胞上皮样，弥漫分布食管壁全层，细胞内外可见大量色素沉着；可见浅表溃疡（低倍放大，HE）

图3 残留鳞状上皮黏膜层内见单个及小簇状肿瘤细胞浸润（中倍放大，HE）

图4 细胞圆形，胞浆中等，细胞核圆，核仁清晰显著，核分裂象易见（高倍放大，HE）

图6 高倍放大，免疫组化S-100（+）

随访：患者术后一般状态尚可，建议20～30 天后行化疗或免疫治疗。

讨论原发性食管粘膜恶性黑色素瘤（Primary malignant melanoma of the esophagus，PMME）临床极为罕见，病因不明，目前一般认为与黑色素细胞的基因突变和畸变有关，即存在于食管黏膜的黑色素细胞异型增生、原位黑色素瘤，最后是侵袭性黑色素瘤，逐步进展而来，恶性黑色素瘤占恶性肿瘤的1.6%，澳大利亚年发病率最高，这与此地区紫外线含量高以及户外活动、生活方式有关。好发65～74岁年龄组老年白人男性，男性发病率为女性2 倍[1]。PMME 好发于食管中下段，肿瘤常呈灰色、黑色、灰白色或多彩状息肉状肿物突入管腔，常有溃疡形成，质软或质脆（本例肿瘤表面被覆黏膜及瘤体均呈黑色），单发，部分病例可见卫星病灶或微卫星病灶[2，3]，肿瘤增大时可出现进食哽噎、异物感，与食管贲门癌相似；可有呕血或黑便；继而出现消瘦、贫血、恶液质等肿瘤晚期症状。PMME 发生血管及淋巴管转移较常见，部分在已发生远处转移时才被发现，手术后病理可证实，预后差[4，5]。PMME 的确诊有赖于内镜及病理学检查，Allen 等[6]最早提出诊断PMME 标准：①典型恶性黑色素瘤病理组织形态学表现；②邻近上皮可见单个黑色素细胞雀斑样或小团巢样增生；③发生于鳞状上皮黏膜基底部；④除外转移而来恶性黑色素瘤的可能性。此例肿瘤细胞间及周围见淋巴细胞浸润，有证据表明肿瘤细胞间淋巴细胞越多，则恶性黑色素瘤预后相对越好。

本例属黏膜黑色素瘤，属于结节性黑色素瘤。细胞形态以上皮样细胞为主，通常此型形态学还可表现为梭形细胞、浆细胞样等，少数情况下可表现为小细胞或痣细胞样形态。HE 病理切片中可见瘤细胞胞质中有黑色或褐色点状颗粒或色素沉着是黏膜黑色素瘤诊断的重要线索。诊断主要依据免疫组化，目前，将HMB45 及S-100 阳性作为判断PMME 金标准。常用黑色素细胞特征性标志物还有SOX10、MelanA、PNL2、Tyrosinase 和MITF 等。分子病理基因检测对此病诊断、临床治疗及预后评估有重要意义，且（2021 版）诊疗指南[7]建议患者治疗前行基因检测分子分型，检测靶点包括BRAF、C-KIT 和NRAS，晚期恶性黑色素瘤治疗有BRAF抑制剂、MEK 抑制剂、BRAF 抑制剂联合MEK 抑制剂、KIT 抑制剂，免疫治疗包括CTLA-4[8，9]单克隆抗体用药、PD-1 单克隆抗体用药、免疫联合治疗、靶向和免疫联合治疗、BRAF 抑制剂+MEK 抑制剂+免疫抑制剂、免疫抑制剂+抗血管为主的多靶点TKI 抑制剂。

良性色素痣（黏膜黑色素瘤）与恶性黑色素瘤的鉴别诊断见表1。对于低分化癌、肉瘤、淋巴瘤等，通过黑色素细胞分化标志物（SOX10、S-100 蛋白、HMB45、MelanA 等）可辅助诊断。

表1 鉴别诊断

本病预后与以下因素相关（根据2021 版NCCN黑色素瘤诊疗指南[7]和2020 版中国CSCO 黑色素瘤诊疗指南[10]）：包括肿瘤深度（Breslow）（记录至0.1mm、Clark 水平分级）和分期、肉眼可见的肿瘤结节、溃疡是否存在、组织学类型、核分裂象多少、Subab 微卫星（+/-）、淋巴血管侵犯（+/-）、神经侵犯（Neurotropism）（+/-）、肿瘤间质浸润淋巴细胞数量、同时并存痣（瘤）等（+/-）、脉管侵犯（+/-）、肿瘤体积、肿瘤发生部位，还需注意切缘与肿瘤间距离、淋巴结转移情况、分子病理检查结果等。

PMME 患者的预后极差，个别患者早期发现，生存率明显提高，因此通过内镜对PMME 进行早期确诊并及时行外科根治性切除或内镜下治疗十分重要。对于中晚期患者，预后不佳。随着二代测序技术的成熟，深入研究黑色素瘤发病机制、相关靶向治疗基因检测在临床受到重视与应用，而靶向治疗、精准治疗已取得较好效果。但黑色素瘤在临床上易被漏诊或发现较晚，应用单一药物治疗效果有限，因此选择合适药效预测分子标志物筛选获益人群、发展有效的联合治疗策略、突破继发耐药和减少治疗相关不良反应，是下一步黑色素瘤精准治疗需要重点突破和攻克的难点。日常生活中除观察体表黑色素痣的变化外，还应注意原发性黏膜黑色素瘤发生的常见部位，如鼻腔、鼻窦、口咽、肛门直肠、外阴（包括阴蒂和阴唇）和阴道，以及少见发生部位，如食道、胃、小肠、大肠、胆囊、胆管、喉部、气管、支气管、肺、尿道、膀胱和子宫颈。