信迪利单抗联合多西他赛和铂类治疗Ⅳ期肺鳞癌的疗效和安全性

林菜梅 李勇 陈虹珠 何淼金 王颜清

肺癌的发病率和死亡率较高，已成为我国乃至全球癌症死亡的首要疾病。据相关资料统计，肺癌发病率达到57.26/10 万，死亡率高达45.87/10万[1]。临床将肺癌划分为小细胞肺癌（Small cell lung cancer，SCLC）和非小细胞肺癌（Non-smallcell carcinoma，NSCLC）两类，而腺癌、鳞癌均属于NSCLC，患病比例已达80%～85%，NSCLC 中70%患者在就诊时病情已经发展到晚期，并伴有远处转移，直接威胁患者的生命安全[2]。针对晚期NSCLC 驱动基因阳性患者临床建议采取靶向治疗，而无驱动基因突变患者，目前，国内仍旧将铂类基础的双药化疗方案作为一线标准治疗方案，但不同患者治疗效果不同[3]。一线治疗无进展生存期（Progression-freesurvival，PFS）约为6～9 个月，总生存期约1～2 年[4]，因此，研究高效、稳定、耐受好的Ⅳ期肺鳞癌治疗方案一直以来都是临床关注重点。本研究选择我院收治的Ⅳ期肺鳞癌患者40 例为研究对象，对信迪利单抗联合多西他赛和铂类（DP 方案）治疗Ⅳ期肺鳞癌的疗效及不良反应等进行分析，总结如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料选取我院2020 年5 月～2022 年12月收治的40 例Ⅳ期肺鳞癌患者为研究对象，随机分为对照组与实验组，各20 例，对照组中男11 例，女9 例，年龄18～69 岁，平均（43.5±3.2）岁；实验组中男10例，女10例，年龄18～70岁，平均（44.0±3.1）岁；两组患者的性别和年龄对比，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

纳入标准：①患者细胞学、组织学检查结果均为Ⅳ期肺鳞癌，分期与国际肺癌研究协会、美国癌症分类联合委员会第8 版肺癌TNM 分期相符；②ECOG 评分范围为0～1 分；③预期生存时间＞3 个月；④参考ImRECIST 1.1 版实体肿瘤疗效评价标准、实体瘤的肿瘤免疫治疗疗效评价标准（Immune-modified response evaluation criteria in solid tumors，ImRECIST），存在1 处以上可测量病灶；⑤血常规指标：白细胞（White blood cell，WBC）＞3.5×109/L、血小板（Platelet，PLT）＞100×109/L、血红蛋白（Hemoglobin，HGB）＞90g/L；生化指标：天门冬氨酸转氨酶（Aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸转氨酶（Alanine aminotransferase，ALT）≤2.5 倍，血肌酐≤1.5 倍，肌酐清除率超过每分钟60mL；甲状腺功能正常，心肌酶谱正常；⑥对研究内容知情同意。

排除标准：①2 年内活动性自身性免疫疾病史；②急性、慢性感染，不符合化疗、免疫治疗；③妊娠、哺乳期女性；④肝硬化、急性肝炎、失代偿性肝病、慢性活动性肝炎、活动性肺结核等严重全身性疾病；⑤其他恶性肿瘤；⑥精神疾病、依从性较差者。

1.2 方法实验组采用信迪利单抗联合DP 方案化疗，信迪利单抗200mg d1[生产企业：信达生物制药（苏州）有限公司；国药准字：S20180016]，多西他赛75mg/m2d2，顺铂75mg/m2或卡铂AUC 5 d2，q3w，共4～6 个周期，4～6 周期后未进展的患者给予信迪利单抗200mg d1 维持治疗。

对照组采用单纯DP 方案化疗，多西他赛75mg/m2d1，顺铂75mg/m2或卡铂AUC 5 d1，q3w，共4～6 个周期，4～6 周期后未进展的患者给予0.9%生理盐水维持治疗。

所有患者治疗2 个周期后观察治疗效果及不良反应，如果患者在治疗期间存在病情进展，对药物不耐受则需接受新的抗肿瘤治疗方案，信迪利单抗最长治疗时间保持在2 年内。

1.3 观察指标及疗效判定标准临床疗效评价标准：完全缓解（CR）指患者所有的靶病灶消失，全部病理淋巴结短轴缩小至＜10mm；部分缓解（PR）指患者所有靶病灶的长径总和低于基线≥30%；稳定（SD）定指靶病灶减少介于PR 和PD 水平之间；进展（PD）指以整个实验过程中所有测量的靶病灶直径之和的最小值为参照，长径和相对增加超过20%，或有新病灶出现；总缓解率（ORR）=（CR+PR）/患者数×100%[5]。

观察指标：统计两组患者治疗期间不良反应，包括肝损害、肾损害、中性粒细胞减少、血小板减少、恶心呕吐、白细胞减少、贫血、神经系统损害、腹泻、心肌损害；参考5.0 版化疗药物毒副反应分级标准（National cancer institute common terminology criteriafor adverse events，NCI CTCAE）对不良反应进行分级评估。

1.4 统计学方法采用SPSS 24.0 软件进行统计学分析，计数资料以n（%）表示，采用卡方检验，P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效对比实验组总缓解率为55.00%，对照组为20.00%，差异有统计学意义（χ2=5.227，P=0.022）。见表1。

表1 两组临床疗效对比[n（%）]

2.2 两组不良反应发生情况对比两组患者不良反应发生率对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组不良反应发生情况对比[n（%）]

3 讨论

肺鳞癌相较于肺腺癌治疗选择方案更少，患者复发率高，预后效果差，研究表明，肺鳞癌发病原因和吸烟、患者生活环境均有密切关系[6]。由于肺鳞癌病情具有一定隐匿性，病情进展比较缓慢，许多患者在发病后没有明显的临床症状和体征表现，病情早期缺乏特异性诊断方式，容易出现漏诊、误诊，因此，肺鳞癌患者病情确诊时多已发展到中晚期。肺鳞癌中晚期阶段，转移风险较高，手术治疗无法根治，难以达到理想的治疗效果。随着病情进展，患者肿瘤增大，周围正常组织、血管受病灶压迫，会对呼吸系统造成影响[7]。针对肺鳞癌临床主要采取化疗延长患者生存时间和生存质量。但和肺腺癌及其他类型肺癌相比，肺鳞癌基因突变率低，因靶向治疗药物有限，因此，临床主要通过注射多西他赛、铂类等药物控制肿瘤增殖。

在肿瘤细胞有丝分裂M 期多西他赛可以对微管气道起聚合作用，使微管维持稳定、有效控制微管解聚，对细胞的分裂起到抑制作用，从而发挥抗癌效果。作为治疗恶性肿瘤的一线化疗药物，铂类药物抗肿瘤谱比较广，能有效将厌氧细胞杀灭，且在联合用药放疗、化疗过程中，铂类药物可以有效提升患者放疗、化疗敏感性，避免出现交叉耐药[8]。且铂类药物本身也具有比较突出的抗肿瘤效果，药物中的铂原子和肿瘤细胞DNA 起到交联作用，可抑制DNA 复制、转录，促进DNA 链断裂，控制细胞有丝分裂。近年来，肿瘤免疫检查点越来越热门，在长期临床试验中获得显著成果。肿瘤免疫检查点和靶向肿瘤驱动基因单克隆抗体、细胞毒药物、小分子酪氨酸激酶抑制剂等药物治疗的临床效果不同，该治疗方式并不直接对肿瘤细胞起作用，而是在治疗过程中，肿瘤免疫检查点通过将T 细胞增殖阻断，抑制活化，解除肿瘤细胞免疫逃逸机制，促进T 细胞活性恢复，从而有效识别、杀伤肿瘤细胞[9]。信迪利单抗作为重组人源免疫球蛋白G4 单克隆抗体，可与细胞程序性死亡受体-1 和细胞程序性死亡受体-2 相结合，从而抑制细胞程序性死亡受体-1 之间结合，将机体免疫抑制效应解除后，对内源性抗肿瘤T细胞起到直接作用，快速启动内源性抗肿瘤T细胞功能并将肿瘤细胞杀伤，提高肿瘤免疫应答反应。另外，信迪利单抗中细胞程序性死亡受体-1还能对机体免疫系统产生启动作用，通过对癌细胞进行攻击，减少机体癌细胞数量，有效提升患者机体免疫功能。且信迪利单抗可以长时间保持稳定，亲和力和靶点占位率较高，抗肺鳞状细胞免疫功能更强，可有效降低患者肝损害、肾损害、中性粒细胞减少、血小板减少、恶心呕吐、白细胞减少、贫血、腹泻、神经系统损害、心肌损害等不良反应[10]。本研究结果显示，两组患者不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05），但实验组的总缓解率明显高于对照组（P＜0.05），可见在Ⅳ期肺鳞癌患者治疗中相较于单纯DP 方案化疗，信迪利单抗联合DP 方案化疗治疗效果更显著。但本研究受时间的限制，实验所抽取的样本量较少，研究结果准确性尚有待进一步证实，后续研究将进一步扩大样本量，延长研究时间，以保证实验数据的准确性，为Ⅳ期肺鳞癌患者治疗提供依据。

总之，较单纯DP 方案化疗，信迪利单抗联合DP 方案化疗治疗Ⅳ期肺鳞癌不仅疗效较好，且并未增加不良反应，有利于患者预后，可以作为Ⅳ期肺鳞癌患者临床治疗新选择。