右美托咪定对新辅助化疗后乳腺癌手术患者早期预后的影响

周彪 韩国瑞 张振 刘涛 谭周鹏

随着新辅助化疗适应证的增加，化疗后手术已经成为治疗乳腺癌患者的重要方法之一。术前化疗是一把双刃剑，不仅肿瘤细胞被杀灭，正常细胞也不可避免地受到攻击和损伤，对人体多个系统有较大的影响[1，2]。手术创伤引起的应激可使乳腺癌患者体内氧自由基和炎症因子增加[3]，并不同程度引起机体内分泌代谢异常导致免疫功能抑制等[4]，因此，术前行化疗的乳腺癌患者在麻醉管理上有更多的风险及挑战。右美托咪定广泛应用于临床麻醉，可以减轻手术患者氧化应激水平和改善炎症反应水平[5]。本研究在新辅助化疗后的乳腺癌手术术中应用右美托咪定，观察其对患者早期预后的影响，以期为临床麻醉工作提供参考。

1 材料与方法

1.1 一般资料选取我院2022 年3 月～2023 年6月化疗周期结束3 周后拟手术的乳腺癌患者40 例，ASA Ⅱ～Ⅲ级，年龄35～65（47.6±5.4）岁。排除标准：严重冠心病、高血压、心动过缓等病史；合并自身免疫性疾病；严重肝肾疾病；手术时间≥3h 或术中输血史的患者。所有患者由同一个手术组完成手术，随机分为两组：对照组（C 组）和右美托咪定组（D 组），每组20 例。

1.2 麻醉方法所有患者术前未用药，入室后开放静脉通道滴注平衡液，监测血压（BP）、心电图（ECG）、血氧饱和度（SpO2），连接脑电双频指数（BIS）监护仪监测镇静深度。麻醉诱导依次静推咪达唑仑0.03mg/kg、舒芬太尼0.3μg/kg、顺苯磺酸阿曲库铵0.2mg/kg 及依托咪酯0.3mg/kg，气管插管后行机械通气。术中丙泊酚5～8mg·kg-1·h-1、瑞芬太尼0.1～0.2μg·kg-1·min-1连续输注，间断推注顺式阿曲库铵。术中根据BP、HR 及BIS 值调整丙泊酚和瑞芬太尼用量，手术结束前10min 追加舒芬太尼10μg，停用麻醉药物，手术结束送入麻醉恢复室，Aldrete 评分达9 分及以上时回病房。其中D 组患者在麻醉诱导开始泵注右美托咪定0.5μg·kg·h-1，手术结束前30min 停药。

1.3 观察指标①记录两组麻醉时间、手术时间、麻醉药用量、出血量、输液量、尿量及术毕苏醒时间。②ELISA 法检测麻醉前（T1）、手术结束（T2）、术后第1 天（T3）时患者血浆肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-10、8-异前列腺素F2α（8-iso-PGF2α）的浓度。流式细胞仪检测调节性T 细胞（Treg）比例。所有检测均由我院中心实验室完成，试剂购自北京旷博生物工程有限公司。③术后第1、7 天采用15 项恢复质量（QoR-15）量表评估术后恢复情况[6]。④观察患者胃肠道恢复时间（苏醒拔管至首次排气时间）、术后呕吐、首次补充镇痛时间。

1.4 统计学方法采用SPSS 24.0 统计软件处理数据。计量资料以表示，两组间术中一般情况、QoR-15 评分比较应用独立样本t检验，血浆TNF-α、IL-10、8-iso-PGF2α及Treg 细胞比例比较采用重复测量方差分析；率的比较应用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较两组患者年龄、体质量、麻醉时间、手术时间、出血量、输液量、尿量及术毕苏醒时间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；D 组患者丙泊酚、瑞芬太尼用量明显少于C 组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者一般资料比较（）

表1 两组患者一般资料比较（）

2.2 两组血浆TNF-α、IL-10、8-iso-PGF2α及外周血Treg 细胞含量比较两组患者血浆TNF-α、IL-10、8-iso-PGF2α及外周血Treg 细胞含量在T2时升高，T3 时回落，且T2、T3 时与T1 时同组内比较，均高于T1 时，差异有统计学意义（P＜0.05）。T2、T3 时血浆TNF-α、IL-10、8-iso-PGF2α及外周血Treg 细胞含量两组间比较，D 组均低于C 组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者血浆TNF-α、IL-10、8-iso-PGF2α 及外周血Treg 细胞含量比较（）

表2 两组患者血浆TNF-α、IL-10、8-iso-PGF2α 及外周血Treg 细胞含量比较（）

2.3 两组术后第1、7 天QoR-15 评分比较两组术后第1、7 天QoR-15 评分比较，D 组评分均明显高于C 组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者术后第1、7 天QoR-15 评分比较（，分）

表3 两组患者术后第1、7 天QoR-15 评分比较（，分）

2.4 两组术后恢复情况比较两组胃肠道恢复时间、术后呕吐发生率、首次补充镇痛时间比较，D 组明显优于C 组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组患者术后恢复情况比较

3 讨论

TNF-α 是较为常见的促炎细胞因子，浓度升高常提示机体炎症反应较高[7]，IL-10 为抑炎细胞因子，抑制免疫反应引起的组织损伤，增强免疫系统功能，减轻致炎因子对机体损害[8]。8-iso-PGF2α能够准确反映体内氧化压力和过氧化程度[9]，本研究结果显示手术结束后血浆TNF-α、IL-10 和8-iso-PGF2α浓度明显升高，提示手术刺激增加了机体炎症反应和氧化应激反应。右美托咪定具有镇痛、镇静、减轻应激反应的作用，已广泛应用于临床麻醉与重症监护中[10]。有研究指出[11]，应用右美托咪定麻醉后，可以降低血清中炎症因子水平，降低炎症细胞反应性。Yang 等[12]将右美托咪定应用于脑损伤小鼠发现，不仅可以降低血浆中TNF-α、IL-6，减轻机体炎症反应，而且能够增加血浆超氧化物歧化酶（SOD），减少活性氧（ROS）和丙二醛（MAD），改善机体氧化应激状态。本研究中D 组患者血浆TNF-α、IL-10 和8-iso-PGF2α浓度明显降低，说明应用右美托咪定有效减少了机体炎性因子和降低了氧化应激水平，与文献报道一致。可能的机制：①右美托咪定可通过调节Janus 激酶/信号转导与转录激活因子（JA/STAT）信号通路抑制炎症因子（TNF-α、IL-1β、IL-6 等）的释放，减轻机体炎症反应，发挥明显的抗炎作用[13]；②右美托咪定通过激活核因子E2 相关因子2/血红素加氧酶1（Nrf2/HO-1）信号通路，增加抗氧化酶的表达，清除过量的自由基，改善机体氧化应激水平[14]。

Treg 细胞是具有免疫负调节作用的细胞群，比例增高显示机体细胞免疫功能抑制程度增加[15]。研究表明[16]乳腺癌患者外周血Treg 细胞的表达明显高于健康对照组。本研究结果中Treg 细胞比例在手术结束后升高，说明手术创伤引起的应激反应、麻醉药物的使用均对肿瘤患者有免疫抑制的影响[17]。本研究中T2、T3 时D 组患者Treg 细胞比例明显低于C 组，进一步说明应用右美托咪定后患者免疫抑制程度较轻，D 组患者肿瘤微环境优于C 组。研究指出肿瘤微环境中，TNF-α 可通过诱导编码核转录因子（NK-κB）依赖性抗细胞凋亡分子促进肿瘤细胞的存活[18]，M1 型巨噬细胞通过高表达IL-12、低表达IL-10 参与炎症反应来抑制肿瘤的发展[19]，乳腺癌组织处于氧化应激状态，ROS 的积累通过细胞增殖可导致癌症的发展，8-iso-PGF2α的含量与乳腺癌的发展有密切关系[20]。提示应用右美托咪定后机体炎症反应水平降低、过氧化反应减轻后，有利于减轻创伤及药物对机体免疫功能的抑制效应，加快肿瘤患者免疫功能的恢复。本研究结果显示，D 组患者在术后第1、7 天QoR-15 评分及术后临床恢复情况均优于C 组，进一步证明右美托咪定对患者术后恢复更有益处。

本研究样本量较小，仅局限于新辅助化疗乳腺癌手术患者的早期观察，作用机制未深入研究，还需要进行大样本及在以后研究中进一步探讨影响机制。

综上所述，术中应用右美托咪定有利于新辅助化疗后乳腺癌手术患者的早期康复，可能与减轻机体氧化损伤、抑制炎症反应、改善免疫功能有关。