基于文献数据挖掘探析中医药治疗肝豆状核变性用药规律研究

蒋真真 汪美霞 陶 庄 王 飞 孙 阔 韩 卉 蔡生兴 杨文明

1.安徽中医药大学研究生院，安徽合肥 230038；2.安徽中医药大学第一附属医院脑病三科，安徽合肥 230031；3.中国中医科学院中医药数据中心，北京 100700

肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration，HLD）又称威尔逊病（Wilson disease，WD），是由P 型铜转运ATP 酶基因突变引起的以铜蓝蛋白合成障碍及胆道排铜障碍为特征的常染色体隐性遗传疾病[1-3]。本病是为数不多的可有效治疗的慢性神经系统遗传性疾病，早期采取积极有效的治疗手段可延缓疾病进展及改善预后[4-5]。中医学对于HLD 病名未有明确记载，根据其不同临床表现可归属于“肝风”“积聚”“鼓胀”“黄疸”等范畴。中医药防治HLD 研究工作已三十余年，在HLD 病因病机、诊疗思路、治则治法、疗效评价和临床经验等方面取得的成果颇丰。本研究在运用数据挖掘技术对中医药治疗HLD 临床研究类文献进行归纳汇总，旨在探讨中医药治疗HLD 的用药规律，以期为HLD 的临床治疗提供新的诊疗思路。

1 资料与方法

1.1 文献来源

以肝豆状核变性、Wilson 病、WD、HLD、中医、中药为检索词，采用主题词和自由词方式检索中国知网、万方数据库、维普网及PubMed、Cochrane 图书馆、EMBase 数据库建库至2022 年7 月中医药治疗WD的临床研究文献。

1.2 纳入标准

①符合《神经病学》[6]中HLD 的诊断标准；②采用中医或中西医结合疗法治疗的临床研究文献，样本量≥30 例，治疗结局判定有效；③方药组成完整，且服用方法为内服；④处方名称相同但组方中药有差异的文献。

1.3 排除标准

①综述类、meta 分析、个案报道、经验分享、动物实验等；②重复发表的文献取信息最全者；③无法获取全文的文献。

1.4 文献筛选

由2 名研究者独立将文献检索所得的研究报告导入NoteExpress 软件剔除重复，通过阅读题目和摘要进行初步筛选，交叉核对后下载文献并逐篇筛查，最后确定本研究所纳入的研究报告。

1.5 数据提取

将纳入文献基本信息、中药处方等信息录入Microsoft Excel 2019 建立数据库，由2 名研究人员共同完成。

1.6 数据规范化处理

依据《中华人民共和国药典》（2020 年版）[7]、《中华本草》[8]和《中药学》[9]对处方涉及中药的名称、性味、归经及功效类别进行规范，如“山萸肉”统一为“山茱萸”，“微寒”统计为“寒”等；中药炮制后功效和性味等会发生改变，遂分开统计，如“白芍”与“炒白芍”。

1.7 数据分析

使用Microsoft Excel 2019 对处方涉及药物及其药性、药味、归经、功效类别进行药物频次分析；基于SPSS Modeler 18.0 软件，通过Apriori 算法建模对处方所含中药进行关联规则分析；采用SPSS Statistics 26.0软件对高频中药进行系统聚类分析；运用SPSS Modeler 18.1 和Cytoscape 3.9.1 软件对处方所含中药进行复杂网络分析。

2 结果

2.1 检索结果

共检索文献772 篇，整合剔重后得到385 篇，根据纳排标准筛除307 篇，最终纳入78 篇，包含中药处方78 首。

2.2 用药频次分析

共78 首中药处方，涉及中药133 味，累计频次734。其中频次≥15 的中药共13 味，累计使用频次347，占47.28%；使用频次排第1 位的中药为大黄。见表1。

表1 高频药物频次分析（频次≥15）

2.3 药性分析

药性以寒性和温性为主；药味以苦味和甘味为主；归经以肝经和脾经为主。见图1～3。

图1 药性统计分布

图2 药味统计分布

图3 归经统计分布

2.4 功效分析

共涵盖16 种中药类别，其中排名前3 的类别为活血化瘀、补虚、清热药，累计频率达56.27%。见表2。

表2 药物功效类别分析

2.5 关联规则分析

对133 味中药进行关联规则分析，设置最低支持度为30%、最低置信度为80%、最大前项为4，选取提升度≥1，按支持度高低排序，得到15 项药物关联关系。其中，使用频次最高的药对组合为大黄-黄连。见表3。

表3 中药关联规则分析

2.6 聚类分析

对使用频次≥5 的前39 位中药进行系统聚类分析，聚类方法选择组间联接，度量标准区间设置为皮尔逊相关性，得出谱系图，见图4。结合相关中医理论知识可以看出，在皮尔逊相关性为23 位置，可聚为六类：①大黄、黄连、姜黄、莪术、丹参、郁金、鸡血藤；②金钱草、茵陈、泽泻；③半枝莲、穿心莲、萆薢、黄芩；④枸杞子、土茯苓、何首乌、柴胡、三七；⑤甘草、人参、黄芪、白术、茯苓、党参、熟地黄、杜仲、当归、川芎、红花、陈皮；⑥钩藤、天麻、白芍、山茱萸、石菖蒲、远志、地黄、牡丹皮。

图4 高频中药（前39 位）聚类分析

2.7 复杂网络分析

对133 味中药进行复杂网络分析，设置强链接下限为20，弱链接上限为10，结果显示，共有1 664 个药物链接组合，链接数设置为6～42，可得到高频中药复杂网络图，见图5。链接数设置为15～42，可得到核心处方（大黄、黄连、丹参、姜黄、莪术、郁金、泽泻、金钱草、鸡血藤、陈皮、萆薢）复杂网络图，见图6。

图5 高频中药复杂网络

图6 核心处方复杂网络

3 讨论

本研究从临床研究文献入手，挖掘中医药治疗HLD 的方药配伍规律，研究显示，大黄是使用频率最高的中药；药性以寒、温性药物为主，体现“热者寒之”“寒热平调”“虚实同治”之意，药味以苦味居多，苦能泄热、燥湿，苦寒清热利湿以治疗湿热证，与本病主要病理因素正虚、湿热、痰热、火毒等相符[10]；归经以肝、脾经为主，肝主疏泄，脾主运化，相互为用，畅达气机，胆汁化生正常，排出通畅，有助于HLD 患者的治疗和恢复。

药物功效类别以活血化瘀、补虚、清热药为主。郁金、姜黄、莪术、川芎等常用活血化瘀药均有行气作用，合“治痰先治气、气顺痰自消”之意，以药测证，反推本病病理因素可能以铜毒所致的痰瘀、湿热为重，与多位医家主张本病铜毒蕴结阻滞气机，津聚为痰、血滞为瘀，痰可致瘀，瘀又可生痰，日久化生湿热，最终归结于痰瘀相符[11-13]。补虚药多为补肝肾、益气、养血之品，提示HLD 的主要病因与先天禀赋不足，后天肝肾亏损相关[14-15]。

关联规则分析显示，大黄-黄连为治疗HLD 的核心关联配伍。对使用频次≥5 的前39 位中药进行系统聚类分析得到6 类，聚类1 为肝豆灵片加减，具有清热解毒、化瘀软坚、利胆排铜的功效，适用于HLD痰瘀互结证者。研究表明，其具有改善认知记忆损害，促进肝、肾、神经功能恢复的作用[16-17]。聚类2 具有清热利湿、利胆退黄之功，以药测证，反推本病伴有黄疸的患者中医病机可能为湿热瘀阻。聚类3 为肝豆汤加减，具有清热化湿、通腑利尿作用，适用于HLD 湿热内蕴证者，其能多层次、多靶点降低HLD 肝纤维化的病理损害过程，减轻铜对肝脏的损伤过程，也可阻断高铜诱导的神经元损伤，发挥神经保护作用[18-20]。聚类4 为肝豆扶木汤加减，适用于HLD 肝纤维化患者，其不仅具有抗肝纤维化的作用，尚有抗凋亡、抗感染、调节脂代谢等生物学功能[21-22]。聚类5 为补中益气汤合桃红四物汤加减，多应用于HLD 脾功能亢进脾切除术后患者。研究发现，其可有效改善周围血象、肝功能，降低门静脉系统血栓的发生率[23-24]。聚类6 具有清热平肝、育阴潜阳之功，用于铜毒所致肝脾肾等脏腑受累，湿热内生，蕴久化风，阳亢气逆，该类大多为中医药探索该病症阶段的组方诊疗思路[25]。复杂网络分析结果显示，大黄、郁金、萆薢、莪术、泽泻、姜黄、金钱草、丹参、黄连、鸡血藤、陈皮为网络的核心节点，以核心处方随证加减，可为中医药治疗HLD 的进一步临床应用和新药研发提供思路。

综合本研究结果可知，HLD 病位在肝，与脾相关，以正虚为其病因基础，主要病机是本虚标实，虚实夹杂，治疗应以化血瘀、祛痰浊、清湿热、排铜毒为原则，临证可以本研究得出的核心处方为基础方，结合辨证加减，为临床应用提供参考。不足之处在于，本研究仅纳入了HLD 临床研究类文献，具有一定的局限性，在接下来的研究工作中应追本溯源，重视医案古籍的文献学研究，进一步验证所得研究结果。