国家集中带量采购盐酸莫西沙星氯化钠注射液治疗社区获得性肺炎应用效果的真实世界研究

刘 琰 于 静 刘 欢 张彦景 赵明沂

1.沈阳药科大学生命科学与生物制药学院，辽宁沈阳 110016；2.河北医科大学第一医院临床药学部，河北石家庄 050031；3.河北医科大学第一医院药剂科，河北石家庄 050031

为控制药费、降低医疗开支，《关于国家组织药品集中采购和使用试点扩大区域范围的实施意见》发布[1]，通过集中采购控制企业成本，减轻患者经济支出[2]。随着集中带量采购（以下简称“集采”）逐渐常态化，未来将有更多的仿制药品参与到集采中，如何提高集采药品的临床使用量是目前亟须解决的问题。集采药品价格优势明显，单纯考虑经济因素可优先选用，但临床价值如何还有待评估。莫西沙星是第四代喹诺酮类抗菌药物，具有广谱抗菌作用，被推荐用于成人社区获得性肺炎（community acquired pneumonia，CAP）的经验性治疗[3-4]。此前，我国该药品主要通过进口获得，进口厂家为德国Bayer Pharma AG，现阶段其仿制药品生产也逐步展开，且已进入第三轮国家集采药品目录大量投入临床使用[5]。倾向性评分匹配法（propensity score matching method，PSM）是一种用于均衡混杂因素的方法，近年来广泛用于真实世界的观察性数据研究及回顾性研究等[6-7]。本研究采用真实世界数据，通过PSM 平衡组间偏倚，对集采莫西沙星与原研药品治疗CAP 的效果及安全性进行评价，为临床治疗药物选择提供依据与参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究为回顾性研究，收集河北医科大学第一医院2020 年10 月至2021 年10 月收治的CAP 患者250 例，其中应用国家集采盐酸莫西沙星氯化钠注射液的患者63 例为集采组；应用原研药品的患者187例作为原研组。

纳入标准[4，8]：①入院诊断及出院诊断均为CAP[3]；②使用莫西沙星氯化钠注射液原研药品（德国Bayer Pharma AG，规格为250 ml:0.4 g:2.0 g，给药方案为250 ml/次，1 次/d）或集采药品（海南爱科制药有限公司，规格为250 ml∶0.4 g∶2.0 g，给药方案为250 ml/次，1次/d）单药进行抗感染治疗；③在河北医科大学第一医院完成常规的治疗周期；④重要临床信息齐全[7]。

排除标准[4，8]：①年龄＜18 岁；②先后使用原研和集采药品；③临时医嘱；④有明确的非细菌感染证据；⑤合并其他部位感染；⑥住院前72 h 内使用过抗菌药物；⑦存在喹诺酮类药物过敏史。本研究经河北医科大学第一医院伦理委员会审批（20220607）。

1.2 信息提取

提取入选病历相关信息，包括患者基本信息、年龄、性别、CURB-65（confusion，urea，respiratory rate，blood pressure，age-65）评分、莫西沙星用药疗程、是否合并糖尿病、是否合并结构性肺病。

1.3 观察指标

比较两组用药72 h 及出院时的治疗效果；比较两组入院及出院时体温、C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、降钙素原（procalcitonin，PCT）变化；记录两组住院期间的不良反应发生情况[9]。

1.4 疗效评价标准

根据文献[10]，将盐酸莫西沙星氯化钠注射液的临床疗效分为4 级：①症状、体征、实验室检查全部显示正常为痊愈；②病情明显好转，但上述3 项有1 项未恢复正常为显效；③病情有所好转，上述3 项有2项以上未恢复正常，但不再需要继续使用抗菌药物治疗为改善；④治疗72 h 后并且无明显好转或有所加重，需要使用其他抗菌药物作补救治疗为无效。

1.5 统计学方法

采用SPSS 26.0 统计学软件进行数据分析。基于同类研究[11]，选择患者性别、年龄、CURB-65 评分、莫西沙星使用疗程、合并症、作为自变量进行倾向性评分匹配，默认最邻近匹配作匹配算法，以logistic 回归作估计算法，设定卡钳值为0.2，集采组与原研组进行1∶2 匹配[12]。正态分布的计量资料采用均数±标准差（）表示，比较采用t 检验；不符合正态分布的计量资料采用中位数（四分位数）[M（P25，P75）]表示，比较采用Wilcoxon 秩和检验。计数资料采用例数表示，比较采用χ2检验。等级资料比较采用秩和检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组匹配前后一般资料比较

匹配前，集采组莫西沙星用药疗程长于原研组，合并糖尿病患者占比低于原研组，差异有统计学意义（P＜0.05）。匹配后，两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。匹配流程见图1。

图1 使用盐酸莫西沙星氯化钠注射液患者纳入及匹配流程图

表1 两组匹配前后一般资料比较

2.2 两组用药72 h 及出院时治疗效果比较

两组用药72 h、出院时治疗效果比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组用药72 h 及出院时治疗效果比较（例）

2.3 两组入院及出院时体温、CRP、PCT 比较

出院时，两组体温、CRP、PCT 均低于入院时，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组出院时体温、CRP、PCT 比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组入院及出院时体温、CRP、PCT 比较

2.4 两组不良反应发生情况比较

两组不良反应总发生率分别为4.92%（3/61）及3.60%（4/111），两组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 两组不良反应发生情况比较（例）

3 讨论

本研究通过回顾性分析，采用PSM 匹配了年龄、性别、合并症、用药疗程等常见混杂因素，分析比较盐酸莫西沙星氯化钠注射液集采药品与原研药品治疗CAP 的效果及安全性，结果显示二者效果及安全性相当，这与相关研究结果具有一致性[13-14]。

观测变量的矫正是数据分析中的重要部分，因为混杂因素会对处理效应的估计造成影响。PSM 提供了一种可用于在非随机对照研究中涉及较多混杂因素情况下做因果推断的方法[15]。该方法包括尽可能所有协变量在内的函数，将多维度的变量综合成一个单一方向的变量，更易于消除组间的差异。该方法是“事后随机化”的处理，使观察性数据达到接近“随机分配数据”的效果[16-17]。

洪明明等[13]曾报道，莫西沙星仿制药与原研药品治疗成人非重症CAP 的效果相近，而仿制药的治疗费用较低。如今集采政策已促使国产莫西沙星价格进一步降低，如可证实集采莫西沙星疗效与原研药品相当，可大大降低CAP 患者的药品费用[18]。不同的药品达到一定疗效需要的时间可能不同，CAP 的抗感染治疗一般在体温正常后2～3 d 且主要呼吸道症状明显改善后停药[2]。故在观察莫西沙星治疗CAP 的效果时，需结合用药疗程。本研究观察疗效的同时，匹配了用药疗程，结果显示盐酸莫西沙星氯化钠注射液集采药品用药72 h 及出院时治疗效果比较，差异无统计学意义（P＞0.05），两组出院时体温、CRP、PCT 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。提示莫西沙星集采药品能够与原研药品保持基本一致的有效性[19]。

本研究中，莫西沙星不良反应以肝酶升高为主，但均为轻度升高，未停药或应用保肝药物治疗。氟喹诺酮类药物引发肝损伤已有诸多报道，与高敏反应或肝细胞毒性相关[20-21]。本研究中集采组与原研组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），但因发生例数较少，可能存在偏倚。因此，仿制药和原研药品的不良反应是否存在差异，还需要进一步研究加以证实。

现阶段集采药品使用是国家三级公立医院绩效考核中的一项重要指标[22]，但集采盐酸莫西沙星氯化钠注射液使用量一直低于原研药品，部分医师及患者仍对集采药品的疗效及安全性持怀疑态度[23]，可见集采药品使用量仍有较大提升空间。本研究结果对集采盐酸莫西沙星氯化钠注射液的疗效及安全性予以了肯定，但未来尚需政府及医院付出更多努力来提高医师及患者对集采药品的认可[24-27]。

另外，本研究也存在一些局限性，PSM 只能平衡已测量的混杂变量，未知混杂因素对研究的影响难以避免，而后者则需要纳入大样本量、开展多中心研究或设计前瞻性试验来克服[28]。