自身免疫性脑炎患者死亡的影响因素分析

李怡萌 王瑶瑶 孙一迪 连亚军 程 璇

郑州大学第一附属医院神经内科，河南郑州 450052

自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis，AE）泛指一类由自身免疫机制介导的脑炎，常为急性或亚急性起病，主要症状包括精神行为异常、癫痫发作、认知障碍等[1-4]。大多数AE 患者免疫治疗效果较好，但仍有部分患者的预后不佳甚至发生死亡[5-8]。因此，明确AE 患者死亡的影响因素以用于指导临床诊疗尤为重要。既往有少量研究分析了AE 患者的死亡危险因素[9-10]，但这些研究样本量较少、脑炎类型单一且均采用改良Rankin 量表（modified Rankin scale，mRS）评估AE 患者的严重程度。mRS 以患者的运动功能为主要的评估指标，但AE 患者还存在精神行为异常、癫痫发作等多种临床症状，因此mRS 用于评估AE 有一定的局限性。Lim 等[11]研发的AE 临床评估量表（clinical assessment scale for autoimmune encephalitis，CASE）是一个更详细的评分系统，弥补了mRS 在非运动症状评估方面的不足。本研究旨在探讨AE 患者死亡的影响因素，希望为临床预防和治疗提供方便。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2015 年8 月至2021 年12 月于郑州大学第一附属医院（以下简称“我院”）确诊为AE 的202 例患者的临床资料，末次随访时间为2022 年8 月，按随访期间的生存情况将其分为死亡组（47 例）和生存组（155 例）。纳入标准：①年龄≥18 岁；②符合Graus 等[12]提出的AE 诊断标准；③急性期或亚急性期（＜3 个月）；④至少完成6 个月的随访。排除标准：①实验室证据证实合并细菌、真菌等感染；②合并多种AE 抗体阳性；③关键数据缺失；④死亡原因与本研究涉及疾病无关。本研究经我院科研和临床试验伦理委员会审批（2022-KY-0095-002）。

1.2 研究方法

收集研究对象的临床资料，包括性别、年龄、临床表现、意识水平、是否进行机械通气、是否入住重症监护病房（intensive care unit，ICU）、深静脉血栓、合并肿瘤、并发症个数、抗体类型、CASE 评分、mRS 评分、免疫治疗、脑脊液指标、脑部磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、脑电图、外周血指标。CASE 和mRS 用于评估患者入院时的疾病严重程度，CASE 分为9 个项目，包括癫痫发作、记忆障碍、精神行为异常、意识障碍、语言障碍、运动/肌张力障碍、步态不稳/共济失调、脑干功能障碍和肌力下降，每个项目的得分为0～3 分[6]。CASE 评分≤9 分为轻症；CASE 评分≥10 分为重症。mRS 包括7 项，完全无症状记为0分，完成所有经常从事的工作和活动记为1 分，轻度残障记为2 分，中度残障记为3 分，重度残疾记为4 分，严重残疾记为5 分，死亡记为6 分。mRS 评分≤2 分为轻症，mRS 评分≥3 分为重症[5，13-15]。

1.3 统计学方法

采用SPSS 26.0 统计学软件进行数据分析。偏态分布的计量资料采用中位数（四分位数）[M（P25，P75）]表示，比较采用Mann-Whitney U 检验。计数资料采用例数和百分率表示，比较采用χ2检验。采用单因素及多因素logistic 回归模型（逐步剔除法）分析影响因素。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床资料的比较

本研究中202 例AE 患者随访时间为24～50 个月，中位随访时间为36 个月。死亡组的生存时间1～24 个月，中位生存时间为7 个月。两组年龄、癫痫发作、意识水平、机械通气、入住ICU、深静脉血栓、合并肿瘤、并发症个数、抗体类型、mRS 评分、CASE 评分、中性粒细胞/淋巴细胞比值、单核细胞/淋巴细胞比值比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组临床资料的比较

2.2 AE 患者死亡的影响因素分析

以AE 患者结局为因变量（死亡=1，生存=0），以表1 中差异有统计学意义（P＜0.05）的项目为自变量进行单因素logistic 回归分析，自变量赋值情况见表2。单因素logistic 回归分析结果显示，年龄、癫痫发作、意识水平、机械通气、入住ICU、深静脉血栓、合并肿瘤、并发症个数、抗体类型、mRS 评分、CASE 评分均为AE 患者死亡的影响因素（P＜0.05）。见表3。进一步进行多因素logistic 回归分析，结果显示，年龄、合并肿瘤、并发症个数、抗体类型为γ-氨基丁酸B 型受体抗体、入院时CASE 评分≥10 分均为AE 患者死亡的独立危险因素（OR＞1，P＜0.05）。见表4。

表2 自变量赋值情况

表4 AE 患者死亡影响因素的多因素logistic 回归分析

3 讨论

本研究分析了可能影响AE 患者死亡的因素，本研究中死亡组抗γ-氨基丁酸B 型受体AE 患者占比高于生存组，高于西班牙一项研究报道的死亡率[15]。死亡组中抗N-甲基-D-天冬氨酸受体AE 患者占比高于一项多中心观察性研究的结果[13]，而抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1 AE 患者占比低于先前报道的该抗体类型患者的2 年病死率[16]。目前AE 患者死亡率仍较高，因此，本研究根据临床数据分析患者死亡的影响因素，为改善AE 患者的预后提供诊治思路。

既往多项研究表明，与mRS 比较，CASE 更适用于中国AE 患者，同时CASE 在评估AE 患者的非运动症状和疾病严重程度变化方面比mRS 更敏感[17-18]。因此，本研究同时采用CASE 和mRS 评估疾病严重程度，并根据严重程度分级。本研究结果显示，入院时CASE 评分≥10 分的AE 患者死亡风险增加，这与Liu 等[19]的研究结果相似。本研究中，两组mRS 评分≥3 分的患者占比比较，差异有统计学意义（P＜0.05），但mRS 评分≥3 分不是AE 患者死亡的独立危险因素。本研究结果提示，AE 患者入院时CASE 评分≥10 分可能是早期识别危重患者的指标，这对后期治疗方案及随访至关重要。

Lin 等[10]研究表明，死亡组抗γ-氨基丁酸B 型受体AE 患者的年龄＞45 岁，该研究提出年龄≥45 岁的患者死亡风险增加。本研究中死亡组中位年龄为61 岁，与上述研究结果相似。同时Sun 等[20]的报道也表明年龄是抗N-甲基-D-天冬氨酸受体AE 患者预后不良的独立危险因素，即年龄越大，预后越差。高龄患者预后差可能与老年人的重要靶器官代偿能力下降，容易出现心脏、肺部、肾脏等器官功能障碍有关；此外，免疫治疗最终目标是刺激机体发生免疫应答反应，老年人由于免疫反应较差可能导致免疫反应降低[20]，且老年人群合并肿瘤的风险更高，这可能也是影响患者预后不佳的原因之一[21-22]。

本研究中死亡组合并肿瘤占比高于生存组，与西方国家比较，中国或亚洲其他国家抗N-甲基-D-天冬氨酸受体AE 患者肿瘤的发生率较低[23-26]，可能与不同种族之间肿瘤分布方面存在差异有关[27]。有研究报道，抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1 AE 患者合并肿瘤的发生率低于10%[16，28]，本研究中抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1 AE 患者均未合并肿瘤。因此，一旦临床诊断明确，应尽早完善肿瘤筛查从而避免漏诊。

Schubert 等[29]的研究表明，合并多器官功能衰竭的AE 患者预后不佳甚至死亡，入住ICU 及意识水平下降的患者死亡率较高。有研究报道，长期入住ICU及意识水平下降可引起肺部感染、深静脉血栓形成等并发症从而加快疾病进展[30]。因此，治疗过程中应特别注重并发症的处理，这可能是一种提高生存率的重要且实用的方法。

综上所述，年龄、合并肿瘤、抗体类型、并发症个数及入院时CASE 评分是AE 患者死亡的独立危险因素。因此，入院早期发现患者出现此类症状或检查结果异常，需高度重视并积极采取治疗从而避免病情进展。本研究是一项单中心回顾性研究，未来仍需要前瞻性、多中心、大样本的研究来进一步验证。