野生型转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变性病例1例

翟书慧,王 丹,赵绮旎,刘 龙

(吉林大学中日联谊医院 心血管内科,吉林 长春130033)

转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变(transthyretin cardiac amyloidosis,ATTR-CA)是除外免疫球蛋白轻链心脏淀粉样变(immunoglobulin light chain amyloidosis,AL-CA)最常见的心脏淀粉样变(cardiac amyloidosis,CA)[1]。ATTR-CA患者生活质量差、生存率低[2]。其中ATTR-CA又可以分为野生型(ATTRwt)和突变型(ATTRm),两者可以通过基因检测来进一步分型。在临床中因为本病缺乏特异性,易被误诊,而且两者具体治疗措施、生存周期不同,故明确诊断显得意义重大。现将吉林大学中日联谊医院收治的1例野生型转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变患者报道如下,以期提高对于本病的认识。

1 临床资料

患者,女,88岁,汉族,因“间断胸闷、心悸10年,下肢水肿2年,加重5 d”入院。患者10年前于劳累后出现胸闷、乏力,每次持续5～10 min,休息后症状可稍缓解,2年前出现双下肢凹陷性水肿,间断性腹胀,多次就诊于某医院,诊断为冠状动脉性心脏病,不稳定型心绞痛,心功能Ⅲ级,心房颤动。给予利尿、改善心室重构、营养心肌等对症治疗后症状缓解。2月前因胸闷、心悸加重5 d就诊,诊断为缺血性心肌病,心功能Ⅲ级,心房颤动,给予调脂、抗凝、稳定斑块、强心、利尿、改善循环、营养心肌等对症治疗后症状缓解。1月前因再次出现呼吸困难、胸闷症状,同时伴有胸腔、腹腔积液,急诊以“心力衰竭”收入院。入院后急查:K+6.3 mmol·L-1,患者无尿,遂转入ICU进行治疗,经CRRT等治疗后,症状缓解收入心血管内科。既往史:冠状动脉性心脏病病史10年,心房颤动病史2年,类风湿性关节炎病史40年,支气管扩张病史数年,甲状腺结节病史4年。

1.1 入院查体体温36.4℃,心率80次/分,呼吸19次/分,血压100/60 mmHg。颈静脉无怒张,颈部血管未闻及杂音。双肺呼吸音粗糙,可闻及大量湿性啰音,心前区无异常隆起,心前区及各个瓣膜未触及震颤,心律绝对不齐,听诊第一心音强弱不等。腹部平坦,肝脾肋下未触及,无压痛、反跳痛及肌紧张。可见双下肢凹陷性水肿,神经系统查体阴性。

1.2 诊疗过程实验室检查:肌钙蛋白0.025 ng·mL-1,氨基末端B型脑钠肽NT-proBNP 10400 ng·L-1,K+6.3 mmol·L-1,Na+123.4 mmol·L-1,Cl 91.2 mmol·L-1,门冬氨酸氨基转移酶(AST)70.07 IU·L-1,γ-谷氨酰基转移酶(GGT)174.6 IU·L-1,乳酸脱氢酶(LDH)385.23 IU·L-1,其余血常规、尿常规、粪便常规、甲功未见明显异常。

心电图:心房颤动伴室性早搏、完全性右束支传导阻滞、V1-V6显著ST段压低(见图1)。

图1 患者心电图

胸部CT:左肺上叶下舌段、右肺中叶及双肺下叶可见斑片状密度增高影,双侧胸腔积液及右侧叶间裂内见液体密度影、心脏增大,心包内见液体密度影(见图2)。

心脏超声:左室普遍性运动略减弱,双房增大,左室肥厚,主动脉硬化,肺动脉高压,三尖瓣重度、二尖瓣中度、主动脉瓣轻度关闭不全,左室收缩,舒张功能测值减低,EF值48%,少量心包积液,心律不齐,心动过速(见图3)。

入院后密切关注患者血压、液体出入量以及离子、酸碱平衡变化。给予患者胸腔、腹腔引流,口服呋塞米20 mg(1次/d),螺内酯20 mg(1次/d),利伐沙班10 mg(1次/d),氯化钾缓释片0.5 g(3次/d)。每天患者液体出量控制在1 800～2 000 mL,入量在1 500 mL,患者时有低钠,临时补加托伐普坦7.5 mg,补加后患者液体出量可达2 500 mL。同时患者持续性血压偏低,稳定在80/50 mmHg,根据患者情况给予患者去甲肾上腺素治疗,治疗后血压稳定在100/70 mmHg。入院时患者血钾6.3 mmo·L-1,经过CRRT治疗后,患者血钾持续低同时伴有代谢性碱中毒,在每日口服氯化钾缓释片基础上,结合病情间断性给予患者深静脉补钾,每次补钾量在3 g,患者pH7.6,给予患者盐酸精氨酸注射液静脉滴注纠正酸碱代谢紊乱。经过1个月的治疗,患者胸闷,心悸症状缓解。复查血生化:GGT 86.99 IU·L-1,LDH 300.47 IU·L-1,K+3.3 mmol·L-1,LDL-C 3.15 mmol·L-1;NT-proBNP1 600 ng·L-1。其余血常规、尿常规、粪便常规、甲功未见明显相关性异常。复查超声心动图:双房、右室增大、左室肥厚,不除外限制性心肌病,三尖瓣重度、二尖瓣中度关闭不全,左室心输出量测值减低,舒张功能测值减低,少量心包积液,心动过缓,EF值56%。因患者为老年女性,先以心力衰竭为首发疾病,有双下肢水肿、间断腹胀、胸腔积液、腹腔积液等临床表现,心脏超声LVEF大于50%,提示可能为限制性心肌病,超声心动图提示有LVH,而心电图无QRS波低电压,肌钙蛋白持续性低水平升高以及房颤病史等,同时心力衰竭病因并未明确,故进一步考虑患者是否为心脏淀粉样变性所致心力衰竭,检查血清KAP轻链532(629～1350)mg·dL-1,LAM-轻链296(313～723)mg·dL-1,κ/λ=1.797,而血清免疫固定电泳正常。根据此次检查结果κ/λ比值异常(κ/λ<0.26或κ/λ>1.65),为进一步确认CA,完善99mTc-PYP核素显像检查。核素检查提示:①考虑99mTc-PYP心肌显像阳性(2级),强烈提示ATTR-CA;②左侧第4～6肋骨放射性分布异常增高影,考虑陈旧性骨折所致(见图4)。进一步区分患者ATTR-CA分型,行全外显子组测序,未检出与临床表型相关的致病/疑似致病变异(TTR)。最终患者确诊为ATTRwt。给予患者口服氯苯唑酸,继续对症支持治疗等,现患者症状缓解,已出院。

图4 患者99mTc-PYP核素显像

2 讨论

CA是由于异常折叠蛋白分子构成的不可溶性纤维沉积物在心肌间质中聚集而导致的以心力衰竭、心律失常和心肌缺血为主要表现的临床综合征。CA分型目前主要有六大类,其中以AL型最常见,其次为ATTR-CA型,整个治病过程中转甲状腺素蛋白(transthyretin,TTR)由肝脏合成,正常情况下本蛋白为四聚体,是血液中转运视黄醇结合蛋白-维生素A复合物和甲状腺素的蛋白,但当其解离为了单体并且错误折叠成淀粉样物质积累在心肌间质中时,便会导致心肌病变,最终逐步进展为心力衰竭[3]。近年来研究提示,ATTR型CA可能为老年患者HFpEV、心房颤动的重要病因[4-5]。ATTR型CA又可根据基因突变情况可分为ATTRwt和ATTRm,其中以ATTRwt更为常见。在ATTRwt确诊病例中80%～90%为男性,首诊平均年龄为76岁,平均生存时间为6年[5-6]。长期以来,ATTR一直被认为是神经系统疾病,但全球注册研究显示半数的ATTR患者受累的器官为心脏,ATTR-CA为具有较高致残率和致死率的进行性疾病,老年人的ATTR-CA患病率可能远高于以往的预测值[6]。故完善相关诊断,进一步后续治疗显得尤为重要。《转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变诊断与治疗中国专家共识中》提出了相关诊断流程,根据患者相关临床症状、心电图、超声心动图、CMR、心肌肌钙蛋白、BNP/NT-proBNP等检查结果的初步提示考虑心脏淀粉样变性时,需进一步完善血清游离轻链比值(κ/λ<0.26或κ/λ>1.65)、血清/尿蛋白免疫固定电泳等检查,若检查结果为阳性,可行血液科相关检查,包括组织活检、免疫组织化学分型等,以此来明确是否为轻链型或其他类型的CA。若上述检查阴性或难以鉴别AL型与ATTR型时,可完善99mTc-PYP核素显像检查,若心肌摄取≥2级,可初步确认ATTR-CA,阴性时但临床高度怀疑CA也可进一步加入侵入性的心内膜活检。当确认ATTR-CA时,需继续进行基因检测以明确是否为基因突变所致的ATTRm,还是为ATTRwt,针对不同类型给予不同治疗策略。

目前来说,对于ATTR-CA的治疗,传统治疗心衰类药物像利尿剂、醛固酮受体拮抗剂、ACEI、β受体组织剂等对于此病疗效不佳。现在对于其治疗策略主要从以下几个方面来进行,一是稳定TTR结构,代表药物有氯苯唑酸,可改善ATTR-CA预后。此药物应用证据来自于2018年《新英格兰医学杂志》一项共纳入了441例ATTR-CA的研究,最后结果表现为tafamidis治疗的患者心血管相关再住院风险、全因死亡率显著低于安慰剂对照组,而正是这一结果促使FDA在2019年正式批准其用于ATTR-CA的治疗[5,7]。氯苯唑酸主要药理学机制是与ATTR-CA产生的TTR所结合,稳定其形态为四聚体,防止解离为单体,从而抑制心肌淀粉样物质的产生;另外一方面对于ATTR-CA可以从抑制TTR的产生下手。因为TTR的产生主要来自于肝脏,对于ATTRm型,尤其是Val30Met基因突变所致的CA,可行肝脏移植,但目前尚不推荐用于ATTRwt[8]。目前来说对于ATTR-CA还可从基因层面行相关治疗。Patisiran是一种针对于异常TTR的靶向小干扰RNA,它可以从基因层面抑制转录从而减少TTR的产生,与此类似的还有反义寡核苷酸技术[8]。目前此类药物正在行相关临床试验,但就目前表现来看,患者心功能较前有所提升[9]。现在对于ATTR-CA的治疗,仍需从多方面进行详细研究与系统论证,从多种途径抑制淀粉样物质的产生,延缓心力衰竭的进展。

CA的发病通常临床表现不典型,不易与其他疾病相鉴别,很多CA患者被误诊、漏诊,然而不同类型的CA预后也不同。早期诊断,合理规范治疗对于本病预后可以起到至关重要作用。本例为老年女性HFpEF患者,持续性的低血压;同时合并胸腔、腹腔积液、心房颤动等疾病;超声心动图提示双房、右室增大、左室肥厚,不除外限制性心肌病;肌钙蛋白持续性低水平增高,而无急性冠脉综合征相关表现,考虑CA可能性极大。进一步检测κ/λ值阳性(>1.65),而血清尿蛋白免疫固定电泳为阴性,进一步99mTc-PYP核素显像检查,为2级,提示ATTR-CA,继续完善基因检测确认其相关分型,给予相关对因治疗。在对于心力衰竭的诊疗过程中,以前很多像高血压性心脏病、HFpEF或者肥厚性心肌病等,通常将其认为是独立结果出现,但在实际情况中,这些疾病里存在着ATTR-CA。最近这些年,在ATTR-CA领域,随着对于ATTR-CA诊断的线索认识加深,以及放射性核素诊断的简便性,使得对于此疾病诊疗发生了巨大转变,越来越多人们意识到其作为多种临床表现心衰的病因。纵使如此,其延迟性诊断仍然存在。除此之外,目前完善CA相关流行病学调查,了解其发病流行情况,早期进行相关干预策略迫在眉睫。