透析中运动对提高血液透析患者透析充分性和溶质清除率效果的Meta分析

罗细菊 刘一秀 邓思妍 陈静 胡化刚 姜小梅

(1.苏州大学苏州医学院护理学院,江苏 苏州 215006;2.苏州大学附属第二医院肾内科血液透析中心,江苏 苏州 215006)

多数慢性肾脏病患者最终会发展到需要进行肾脏替代疗法以维持生命的终末期肾脏病(end-stage renal disease,ESRD)阶段。血液透析(hemodialysis,HD)是最常用的肾脏替代疗法,87%的ESRD患者接受了这种治疗方式[1]。据报道,2010年全球有262万人接受透析治疗,预计到2030年此数据将会增加至540万人[1]。我国2020年有登记在册的维持性HD患者63.2万人,且每年新增的HD患者数量仍在快速增加[2]。透析充分性是指通过HD能有效地清除尿毒症患者体内潴留的水分和尿毒症毒素,使各种并发症得以有效控制,患者预后良好的程度[3]。透析充分性是评价HD效率的常用评价指标,也是患者死亡率的独立预测因子[3-5]。单室尿素清除指数(single pool clearance index,spKt/V,K指透析器有效尿素清除率,t指透析时间,V指尿素分布容积)是目前临床上评价血液透析充分性的常用指标;尿素减少率(urea reduction ratio,URR)是透析中尿素清除率的一个量化公式[3-4]。HD主要目的是去除细胞内的溶质,如钾、肌酐、尿素和磷酸盐,而透析过程中外周血管的收缩可能会导致上述溶质清除率下降,透析充分性低,从而影响患者预后[6]。血清钙、磷水平是反映HD患者慢性肾脏病-骨矿物质代谢紊乱的核心指标,与患者长期预后和生活质量密切相关[3]。有研究[7]显示:透析中运动可能会提高透析充分性和溶质清除率,但对不同溶质清除有效性的研究结果尚不一致,目前鲜见关于运动干预对提高HD患者透析充分性的指南推荐。HD患者常见的运动方式主要为有氧运动、抗阻运动和有氧结合抗阻的联合运动[8]。本研究通过meta分析,整合现有关于不同透析中运动对改善HD患者透析充分性和溶质清除率有效性的研究,以期为提高HD患者透析充分性和溶质清除率提供循证依据。

1 资料与方法

1.1文献纳入与排除标准 (1)研究类型:随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)。(2)研究对象:HD患者,年龄≥18周岁。(3)干预措施:试验组采用透析过程中运动干预,根据HD患者主要运动方式,包括但不限于有氧运动(aerobic exercise,AE)、抗阻运动(resistance exercise,RE)、有氧联合抗阻运动(combined aerobic and resistance exercise,CE)。对照组采用常规护理(usual care,UC)。(4)主要结局指标:spKt/V、URR。(5)次要结局指标:血清肌酐浓度、血清磷浓度、血清钾浓度、血清钙浓度。排除标准:经3次电子邮件联系后仍无法获得所需数据、干预措施在非透析过程中进行、非中英文文献、会议摘要、无法获取全文。

1.2检索策略 计算机检索PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science、万方数据库、中国知网、维普数据库和中国生物医学文献数据库中关于透析中运动对提高HD患者透析充分性和溶质清除率效果的研究,检索时限为建库至2023年3月1日。采用主题词和自由词相结合的方式,配合手工检索,必要时追踪获得文献的参考文献。英文检索词为dialysis/hemodialysis,exerci*/training/strength training/aerobic exerci*/resistance exerci*/combined exerci*,hemodialysis efficiency/dialysis efficacy/dialysis adequacy,urea reduction ratio/solute clearance rate/creatinine;中文检索词为透析/血液透析/、运动/锻炼/有氧运动/抗阻运动/联合运动、透析充分性/透析效果、尿素清除率/尿素减少率/溶质清除率/肌酐。以PubMed数据库为例,具体检索策略见框1(扫后文二维码获取)。

1.3文献筛选和资料提取 使用EndNote X9对文献进行管理。由2名独立的研究者按照纳入和排除标准筛选文献并进行数据提取,如遇分歧,通过讨论解决。提取资料包括第一作者、发表时间、国家、样本量、干预措施、干预时长、每次运动时长、干预频率、结局指标。

1.4文献质量和证据质量评价 由2名研究人员采用Cochrane handbook 5.1推荐的Cochrane风险偏倚评估工具[9]对纳入文献的质量进行独立评价,其内容涉及7个方面:随机序列产生、分配隐藏、研究者和受试者盲法、评价者盲法、结果数据的完整性、选择性报告、其他偏倚。因运动干预的特殊性,不太可能对研究者和受试者实施盲法,故只评价评估者盲法。每一个条目分“低风险”“高风险”“不清楚”。意见不一致时,与第3名研究者进行协商。如果所有条目的评价结果均为“低风险”,发生偏倚的可能性低为A级;如果某些条目的评价结果为“不清楚”且不存在“高风险”,发生偏倚的可能性中度为B级;只要有一个条目的评价结果为“高风险”,发生偏倚的可能性高为C级。本研究仅纳入文献质量等级为A级或B级的文献。基于meta分析的结果,采用GRADE(grading of recommendations,assessment,development and evaluations)系统评价单个结局指标的证据等级,围绕偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚5个方面进行降级,证据等级分为极低、低、中、高4个级别[10]。

1.5统计学方法 采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。本研究涉及的透析充分性及溶质清除率结局指标均为连续性计量资料,采用均数差(mean difference,MD)作为效应指标,同时计算其95%置信区间(confidence interval,95%CI)。通过I2统计量对研究资料进行异质性检验,若P>0.1,I2<50%,认为研究间异质性可接受,选择固定效应模型计算合并量;若P≤0.1,I2≥50%,认为研究间异质性较大,选择随机效应模型计算合并量。通过亚组分析和敏感性分析探讨异质性来源。同时,为探讨具体运动干预措施的效果,对结局指标中纳入相同运动干预研究数超过1项研究的进行亚组分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1文献检索结果 初步检索共获得文献6 832篇,采用EndNote X9软件去除重复文献后获得4 761篇,通过阅读题目和摘要初筛后获得文献246篇。仔细阅读全文后,根据文献筛选标准,最终纳入文献25篇[11-35],其中,英文20篇[11-30],中文5篇[31-35]。文献筛选流程,见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2纳入研究的基本特征及质量评价 纳入的研究开展于11个国家,共涉及1 115例患者。15篇文献[13,15,17-18,20-21,23-25,27,29-30,32-34]采用AE,9篇文献[11-14,16,22,26,28,31]采用RE,3篇文献[19,30,35]采用CE。纳入文献中质量等级为A级的文献3篇[14,17,22],其余均为B级。11篇文献[14,16-17,20,22-23,31-35]描述了随机分配的具体方法,5篇文献[12,14,17,20,22]明确了分配隐藏,8篇文献[14,17-19,22-24,27]明确了评估者盲法。纳入研究基本特征及方法学质量评价,见表1。

表1 纳入研究基本特征及方法学质量评价

2.3meta分析结果

2.3.1spKt/V 25项研究[11-35]报告了透析中运动对HD患者spKt/V的影响,采用MD值进行分析,合并结果显示:各研究间异质性较小(P=0.007,I2=44%),采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示:与UC相比,透析中运动可以提高HD患者spKt/V[MD=0.12,95%CI(0.10,0.15),P<0.01]。亚组分析结果显示:透析中AE、RE和CE均能提高HD患者spKt/V,且CE的效应值最大(MD=0.17,95%CI:0.11～0.24),亚组间有统计学差异(P=0.05,I2=67.5%)。见图2(扫后文二维码获取)。

2.3.2URR 6项研究[15,23,28,30,32-33]报告了透析中运动对HD患者URR的影响,采用MD值进行分析,合并结果显示:各研究间存在异质性(P<0.01,I2=79%),采用随机效应模型进行分析。meta分析结果显示:与UC相比,透析中运动可以提高HD患者URR[MD=8.68,95%CI(6.09,11.27),P<0.01]。亚组分析结果显示:透析中AE可以提高HD患者URR。见图3(扫后文二维码获取)。

2.3.3血清肌酐浓度 11项研究[11-14,16-18,21,24-25,27]报告了透析中运动对HD患者血清肌酐浓度的影响,采用MD值进行分析,合并结果显示:各研究间存在异质性(P<0.01,I2=76%),采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示:与UC相比,透析中运动可以降低HD患者血清肌酐浓度[MD=-1.13,95%CI(-2.12,-0.14),P=0.02]。但亚组分析结果显示:透析中AE和RE对降低HD患者血清肌酐浓度效果均不明显,亚组间无统计学差异(P=0.72,I2=0%)。见图4(扫后文二维码获取)。

2.3.4血清磷浓度 5项研究[11,22,24,26-27]报告了透析中运动对HD患者血清磷浓度的影响,采用MD值进行分析,合并结果显示:各研究间存在异质性(P=0.005,I2=73%),采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示:与UC相比,尚不能认为透析中运动可以降低HD患者血清磷浓度[MD=0.06,95%CI(-0.81,0.93),P=0.89]。亚组间无统计学差异(P=0.51,I2=0%)。见图5(扫后文二维码获取)。

2.3.5血清钾浓度 7项研究[11-12,22,24-27]报告了透析中运动对HD患者血清钾浓度的影响,采用MD值进行分析,合并结果显示:各研究间存在异质性(P=0.01,I2=63%),采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示:与UC相比,尚不能认为透析中运动可以降低HD患者血清钾浓度[MD=-0.15,95%CI(-0.49,0.19),P=0.38]。亚组间无统计学差异(P=0.91,I2=0%)。见图6(扫后文二维码获取)。

2.3.6血清钙浓度 5项研究[11,21-22,24,27]报告了透析中运动对HD患者血清钙浓度的影响,采用MD值进行分析,合并结果显示:各研究间不存在异质性(P=0.72,I2=0%),采用固定效应模型进行分析。meta分析结果显示:与UC相比,尚不能认为透析中运动可以降低HD患者血清钙浓度[MD=-0.06,95%CI(-0.26,0.13),P=0.53]。亚组间无统计学差异(P=0.21,I2=36.5%)。见图7,扫二维码见框1、图2～图7。

2.4敏感性分析 针对所有结局指标,采用逐一剔除文献法对结果的稳定性进行敏感性分析。结果显示:除血清肌酐清除率发生改变外,其他结局指标敏感性分析结果均稳定。血清肌酐清除率原效应量为(I2=76%,MD=-1.13,95%CI:-2.12～-0.14,P=0.02),在剔除Afshar等[13]研究后,效应量为(I2=0%,MD=-0.31,95%CI:-0.78～0.15,P=0.19)。

2.5发表偏倚分析 纳入的研究均报告了spKt/V,故选择spKt/V进行发表偏倚评估。以MD为横坐标,SE(MD)为纵坐标,绘制spKt/V漏斗图,图中散点分布基本对称,提示本研究存在发表偏倚的可能性较小,见图8。

图8 单室尿素清除指数(spKt/V)的偏倚分析图

2.6GRADE证据质量评价结果 按照GRADE的5个降级因素对各结局指标进行质量评级,spKt/V和血清钙浓度为中级,其余均为低级,见表2。

表2 meta分析结果及GRADE证据质量评价结果

3 讨论

3.1透析中运动可以提高HD患者透析充分性 本研究结果显示:透析中运动可提高HD患者spKt/V和URR。亚组分析结果显示:透析中AE、RE和CE均能提高spKt/V。进一步比较发现,CE的效应值高于AE和RE,提示CE对提高spKt/V更有效。亚组分析结果显示:透析中AE可以提高URR。关于透析中AE可以提高HD患者spKt/V与Ferreira等[36]研究结果一致。其原因可能为:(1)透析中运动加快了全身各器官组织(尤其是骨骼肌)血液循环的速度,提升了组织细胞内尿素等小分子溶质的转运速度并通过透析器排出体外,有效促进尿素清除,提高了spKt/V[34]。(2)透析中运动使组织细胞内的溶质不断提前进入血液循环,缩小了各室间溶质的浓度梯度差,纠正了各室间溶质分布不均匀的情况,减少了透析后溶质的反弹效应,进一步提高了spKt/V[35]。(3)当患者运动过程中体温升高时,细胞膜对水溶性分子的通透性增加,促进了尿素的清除,从而提高了spKt/V[30]。AE是一种有节奏并持续进行的运动,RE是一种重复性的、不连续的无氧代谢运动。本研究纳入文献中,CE以有氧踏车联合抗阻力运动为主,有效结合了AE和RE,比单一运动更有助于提高HD患者的spKt/V[30]。

3.2透析中运动对溶质清除率的影响不明显 本研究结果显示:透析中运动可以降低HD患者血清肌酐浓度。但敏感性分析结果显示:Afshar等[13]研究影响了结果的稳定性。将此研究剔除之后重新进行meta分析,结果显示:透析中运动干预与UC相比,差异无统计学意义(P>0.05)。分析其原因可能为Afshar等[13]研究纳入的研究对象全为男性,且作者在文章中强调,未测量运动期间的透析液肌酐浓度和残余肾功能,可能影响了研究结果。且进一步的亚组分析结果显示:透析中AE和RE对降低血清肌酐浓度效果均不明显。而Ferreira等[36]研究结果显示:透析中AE可以降低HD患者血清肌酐浓度。分析与其研究结果不一致的原因可能是Ferreira等[36]纳入研究中报道了血清肌酐浓度的文献较少,仅5篇,且异质性高,结果可能存在偶然性;而本研究纳入相关文献较多,使结果更具可靠性。也有研究者[13]提出,透析过程中溶质的去除主要集中在尿素上,而不是肌酐上。

本研究结果显示:透析中运动尚不能明显降低HD患者的血清磷、钾和钙离子浓度。而Kirkman等[7]研究结果显示:透析中运动有利于磷酸盐的去除和降低血清钾离子浓度。分析与其研究结果不一致的原因可能是Kirkman等[7]纳入研究类型不全是RCT,且效应值为(干预后-干预前)/基线或对照组标准差,而本研究只纳入了RCT,导致了研究样本数减少,且本研究关注的是干预后与干预前的差值,可能导致了与其结果的差异性。鉴于纳入的研究中仅有数篇报道了血清磷、钾和钙离子浓度,可能导致结果代表意义不大,因此,建议今后在开展透析中运动对HD患者有效性的RCT研究中增加对上述溶质清除率的效果评价。

3.3本研究的局限性 因只纳入了中英文文献,可能存在文献收录不全情况,且纳入文献中质量较高的A级文献较少;meta分析发现,部分指标异质性明显,说明各研究间可能存在一定的选择、实施、测量和报告等方面的不一致,可能影响结果可靠性。

综上所述,当前证据表明,透析中运动干预可以有效提高HD患者的透析充分性,但对降低血清肌酐、钙、磷、钾离子浓度的有效性不明显。其中,透析中CE对于提高HD患者的透析充分性效果最为明显。透析中心应根据实际条件以及HD患者身体状况制定相应策略,如构建透析中运动健康教育、运动指导、安全监测、效果评价等方案,鼓励HD患者在透析中进行运动锻炼,从而提高其透析充分性,改善预后。