局灶性耐药性癫痫患者外周血CD4+调节性T细胞及细胞因子的变化及临床意义

来青伟,陈悦,李青云,胡朋,樊红彬

癫痫是神经系统常见的疾病。据统计,中国目前约有一千多万患者,并且每年新增患者约四十万[1]。有20%～40%的癫痫患者对抗癫痫药物不敏感,成为耐药性癫痫[2]。越来越多的研究[3-4]表明癫痫的发生与自身免疫机制异常有关。2017年,国际抗癫痫联盟(ILAE)将免疫因素列为癫痫的六大病因之一[5]。耐药性癫痫发病机制可能与多药转运体的过量表达、药物靶点的减少以及药物敏感性的降低、神经细胞凋亡和坏死、神经网络重组、能量代谢障碍及免疫因素有关,尤其是神经炎症和免疫反应在癫痫的发生和发展中的作用受到越来越多的关注[6-7],但外周淋巴细胞在癫痫中的作用似乎没有得到足够的重视。

调节性T细胞(Treg)是一类具有免疫负调控功能的CD4+T细胞亚群,可通过分泌抑制性细胞因子(IL-10、转化生长因子-β)或抑制细胞间接触等途径抑制效应T细胞增殖、活化和炎症细胞因子分泌,维持自身免疫耐受并发挥抗炎作用[8-9]。Treg可分为天然产生的自然Treg(nTreg)和诱导产生的适应性Treg(iTreg),自然Treg主要为CD4+CD25+Treg,占外周血CD4+T细胞的5%～10%。CD4+CD25highTreg、CD4+CD25highCD127lowTreg被认为是调节免疫应答,介导免疫耐受的重要Treg表型[10-11]。鉴于Treg的生物学功能和主要抑制机制,其在移植物排斥的预防、自身免疫性疾病的治疗和癌症免疫治疗方面得到了广泛研究[12-13]。在生理条件下,Treg是大脑中分布较少的群体,因此CD4+CD25+Foxp3+Tregs在CNS中的作用尚未得到很好的阐述。既往研究[14-18]支持Treg在多发性硬化症、帕金森病、Alzheimer’s病肌萎缩性侧索硬化症、脑卒中等疾病中发挥有益的作用。有研究[19]表明,Treg的扩增和激活对于IL-33介导缺血性脑损伤的神经保护作用至关重要,涉及抗细胞凋亡过程和细胞因子合成。在急性脑损伤的小鼠中,Treg的缺失可以减少反应性星形胶质细胞增生、T细胞浸润和干扰素-γ(IFN-γ)基因表达[20]。此外,Tregs通过IL-10/GSK3β/PTEN轴调节小胶质细胞/巨噬细胞向M2表型的极化,从而改善脑出血引起的炎症损伤[21]。

目前,关于Treg对癫痫的影响知之甚少。Treg可能通过分泌IL-10来抑制Th17、Th1和Th2细胞的作用[22-23]。有研究[24]发现,颞叶癫痫(TLE)患者与对照组外周血中Treg比例相似,但TLE患者循环的IL-10水平升高 3倍,而且外周血中Treg比例与癫痫发作年龄呈正相关。隐源性癫痫患者外周血CD4+CD25highTreg比例降低,并与癫痫患者严重程度相关[25]。另一项研究[26]表明,缺乏Treg会加重癫痫发作的易感性,而补充Treg则降低癫痫发作的频率。具有抗炎的Treg在局灶耐药性癫痫的作用尚不明确。本研究旨在探讨局灶性耐药性癫痫患者发作间期外周血Treg及细胞因子的表达变化,从而明确Treg在局灶性癫痫进展中的作用,为耐药性癫痫寻找潜在的治疗靶点。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2021年1月至2023年5月于徐州医科大学附属医院神经内科住院的局灶性癫痫患者140例,其中耐药性癫痫43例,药物反应性癫痫75例,未用药癫痫22例。未用药癫痫定义为患者在入组时从未接受过抗癫痫发作药物治疗;药物反应性癫痫定义为标准化药物治疗后至少12个月的无癫痫发作或最长癫痫发作间隔的3倍;耐药性癫痫定义为以最佳剂量服用≥2种药物后过去12个月内有任何频率的癫痫发作[27]。使用NHS3量表评估癫痫的严重程度。140例局灶性癫痫包括局灶性知觉障碍65例,局灶进展为双侧强直-阵挛发作67例及局灶性知觉保留8例。男性83例,女性57例;年龄13～79岁,平均(38.2±20.5)岁;病程0.03～360个月,平均(92.5±107.2)个月;发病的起始年龄(30.6±22.8)岁。纳入标准:(1)患者癫痫诊断及发作类型符合2017年ILAE癫痫的诊断标准[28];(2)完善实验室检测、EEG和MRI等检测,且临床病历资料完整;(3)患者本人或监护人知情同意。排除标准:(1)在CNS感染的急性期,有自身免疫性脑炎、脱髓鞘疾病、副肿瘤综合征等;(2)有慢性感染、慢性炎性疾病等;(3)合并其他自身免疫性疾病(系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、干燥综合征等)及过敏性疾病;(4)先天性疾病、遗传性疾病所致癫痫患者;(5)72 h内有癫痫发作。另外,选取同期健康体检者40名作为健康对照组,男性21名,女性19名。本研究获得徐州医科大学附属医院伦理委员会批准(XYFY2021-KL281-01),所有研究对象或监护人签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 资料采集 收集患者的临床资料,包括性别、年龄、发作类型、病程、EEG、MRI结果等。

1.2.2 流式细胞术检测 采用流式细胞术测定外周血淋巴细胞亚群、CD4+CD25highTreg及CD4+CD25highCD127lowTreg。抽取癫痫患者与健康对照外周血2 ml,EDTA抗凝,取50 μl置于流式检测管中,加入不同荧光标记的单克隆抗体20 μl,室温孵育15 min,加入红细胞裂解液,PBS洗涤2次,1500 r/min离心5 min,弃上清加PBS 500 μl,用流式细胞仪检测。Diva和Flowjo软件分析数据,记录阳性细胞百分率。各样本细胞数至少为1×105个/次。

1.2.3 流式液相多重蛋白定量技术(CBA)检测 用CBA检测癫痫患者外周血IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12p70、IL-17、IFN-α、IFN-γ和TNF-α等细胞因子的水平。按照CBA试剂盒说明进行检测,课题组前期建立规范的检测流程[29],根据CBA试剂盒说明进行检测。多重免疫测定的汇总变异系数(CV)为8.25%。

2 结 果

2.1 耐药性癫痫、药物反应性癫痫及未用药癫痫患者的临床特征 局灶性耐药性癫痫患者43例,其中男性22例,女性21例;局灶性知觉障碍25例,局灶进展为双侧强直-阵挛发作16例,局灶性知觉保留2例;患者年龄为(35.4±18.3)岁;发病的起始年龄为(25.1±20.9)岁;病程(123.5±111.5)个月;影像学异常的患者22例(51.2%);EEG异常36例(83.7%)。药物反应性癫痫患者75例,其中男性48例,女性27例;局灶性知觉障碍28例,局灶进展为双侧强直-阵挛发作42例,局灶性知觉保留5例;患者年龄为(41.0±22.5)岁;发病的起始年龄为(36.0±23.7)岁;病程(61.5±95.0)个月;影像学异常的患者33例(44.0%);EEG异常51例(68.0%)。未用药癫痫患者22例,其中男性13例,女性9例;局灶性知觉障碍12例,局灶进展为双侧强直-阵挛发作9例,局灶性知觉保留1例;患者年龄为(33.5±15.8)岁;发病的起始年龄为(23.2±18.5)岁;病程(7.8±10.9)个月;影像学异常的患者10例(45.5%);EEG异常16例(72.7%)。各组患者性别、年龄、发作类型等差异无统计学意义,基线资料具有可比性。

2.2 各组外周血T细胞亚群的比较 见表1。T淋巴细胞、B淋巴细胞、NK细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞及CD4+T/CD8+T比值在各组间差异无统计学意义。

表1 各组外周血淋巴细胞亚群比较(x±s,%)组别例数T细胞B细胞NK细胞CD4+T细胞CD8+T细胞CD4+T/CD8+T耐药性癫痫组4369.0±8.414.2±6.414.8±7.739.6±8.623.9±5.61.8±0.76药物反应性癫痫组7569.8±8.211.9±3.916.4±7.338.6±8.426.8±7.71.6±0.65未用药癫痫组2269.9±7.312.0±3.116.7±7.539.7±9.126.3±6.91.7±0.69健康对照组4070.9±4.913.1±2.813.6±3.538.8±3.925.2±5.91.8±0.49F值0.571.571.520.161.070.69P值0.640.190.210.920.370.57

2.3 各组外周血CD4+T细胞、CD4+CD25highTreg、CD4+CD25highCD127lowTreg水平的比较 见表2。各组患者外周血CD4+CD25highTreg和CD4+CD25highCD127lowTreg比例差异有统计学意义(均P<0.05)。两两比较结果显示,耐药性癫痫患者CD4+CD25highTreg和CD4+CD25highCD127lowTreg比例明显低于药物反应性癫痫患者及健康对照组(均P<0.05)。

表2 各组外周血CD4+、CD4+CD25high Treg、CD4+CD25highCD127low Treg比较(x±s,%)组别例数CD4+T细胞CD4+CD25highCD4+CD25highCD127low耐药性癫痫组4339.6±8.61.5±0.7ab1.5±0.7ab药物反应性癫痫组7538.6±8.42.3±1.62.3±1.5未用药癫痫组2239.7±9.12.2±1.42.2±1.4健康对照组4038.8±3.92.5±1.22.5±1.2F值0.163.265.39P值0.920.020.02 注:与健康对照组比较aP<0.05;与药物反应性癫痫组比较bP<0.05。

进一步分析发作类型相同的耐药性癫痫患者与药物反应性癫痫患者外周血Treg的差异,结果显示局灶进展为双侧强直-阵挛发作的癫痫患者,耐药性癫痫CD4+CD25highTreg、CD4+CD25highCD127lowTreg比例明显低于药物反应性癫痫(均P<0.05),局灶性知觉保留的癫痫患者,两组间差异无统计学意义(表3～表5)。

表3 局灶性知觉障碍耐药性癫痫、药物反应性癫痫患者外周血CD4+、CD4+CD25high Treg、CD4+CD25highCD127low Treg比较(x±s,%)组别CD4+T细胞CD4+CD25highCD4+CD25highCD127low耐药性癫痫组(n=25)37.9±11.61.6±0.81.5±0.8药物反应性癫痫组(n=28)36.4±7.91.8±1.11.8±1.1P值0.690.530.49

表4 局灶进展为双侧强直-阵挛耐药性癫痫、药物反应性癫痫患者外周血CD4+、CD4+CD25high Treg、CD4+CD25highCD127low Treg比较(x±s,%)组别CD4+T细胞CD4+CD25highCD4+CD25highCD127low耐药性癫痫组(n=16)38.7±6.71.5±0.41.5±0.4药物反应性癫痫组(n=42)40.3±8.32.8±1.82.7±1.8P值0.660.0340.034

表5 局灶性知觉保留耐药性癫痫、药物反应性癫痫患者外周血CD4+、CD4+CD25high Treg、CD4+CD25highCD127low Treg比较(x±s,%)组别CD4+T细胞CD4+CD25highCD4+CD25highCD127low耐药性癫痫组(n=2)42.1±3.71.0±0.80.9±0.8药物反应性癫痫组(n=5)35.9±3.61.8±0.91.8±1.0P值0.100.320.32

进一步筛选癫痫病程、年龄和性别相匹配的耐药性癫痫患者与药物反应性癫痫患者进行比较,二者外周血Treg差异无统计学意义;筛选影像学结构相匹配的耐药性癫痫患者与药物反应性癫痫患者进行比较,二者外周血Treg的差异无统计学意义。

2.4 癫痫患者Treg与癫痫患者年龄、病程、发病起始年龄、发作频率及严重程度相关性分析 癫痫患者中,CD4+CD25highTreg与癫痫发病起始年龄(r=-0.297,P=0.036)及癫痫严重程度(r=-0.299,P=0.035)呈负相关,与年龄、癫痫病程及发作频率无相关性;CD4+CD25highCD127lowTreg与癫痫发病起始年龄(r=-0.308,P=0.029)及癫痫严重程度(r=-0.306,P=0.031)呈负相关,与年龄、癫痫病程及发作频率无相关性。

2.5 各组T细胞因子的比较 见表6。各组患者血清IL-1β、IL-8和IFN-γ水平差异均有统计学意义(均P<0.05)。两两比较结果显示,耐药性癫痫患者IL-1β、IL-8和IFN-γ水平明显高于药物反应性癫痫患者及健康对照组(均P<0.05),未用药癫痫患者IL-1β和IFN-γ水平高于健康对照组(均P<0.05);血清IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-12p70、IL-17、IFN-α及TNF-a水平在各组间差异无统计学意义。进一步分析发作类型相同的耐药性癫痫患者与药物反应性癫痫患者外周血T细胞因子的差异,结果显示局灶进展为双侧强直-阵挛的癫痫患者,耐药性癫痫患者IL-1β和IFN-γ水平明显高于药物反应性癫痫(均P<0.05),局灶性知觉障碍或保留的癫痫患者,两组间差异无统计学意义。进一步分析影像学结构相匹配的耐药性癫痫患者与药物反应性癫痫患者外周血T细胞因子的差异,结果显示耐药性癫痫患者IL-1β水平显著高于药物反应性癫痫(P<0.05)。

表6 各组外周血细胞因子水平的比较[M(Q25,Q75)]指标耐药性癫痫组(n=43)药物反应性癫痫组(n=75)未用药癫痫组(n=22)健康对照组(n=40)H/χ2值P值IL-1β4.86(1.79,14.01)2.14(0.34,5.37)4.37(1.65,5.93)1.84(1.28,2.24)19.09<0.001IL-21.68(1.24,2.69)1.31(0.51,2.54)1.35(0.71,2.66)1.47(0.92,1.74)4.130.250IL-41.29(0.81,1.58)1.13(0.65,1.48)1.11(0.71,1.42)1.01(0.61,1.12)3.200.362IL-51.85(1.23,3.88)1.56(0.67,3.99)1.47(0.36,4.71)1.17(0.71,2.28)5.920.121IL-62.53(1.41,4.63)3.61(1.23,5.78)3.15(0.78,5.75)2.02(1.15,3.27)5.360.150IL-82.59(1.41,5.83)2.25(0.16,7.55)0.35(0.19,6.32)1.01(0.64,2.36)11.770.008IL-101.22(0.82,2.19)1.28(0.84,1.56)1.16(0.74,1.67)0.91(0.78,1.47)5.790.121IL-12p701.48(1.09,1.89)1.24(0.72,1.69)1.24(0.68,1.63)0.96(0.56,1.52)5.760.122IL-171.90(1.07,3.03)1.44(0.99,2.01)1.45(0.90,1.84)1.32(1.10,1.88)2.690.441IFN-α1.92(1.11,3.46)1.17(0.38,2.21)0.99(0.17,2.05)1.24(1.11,1.53)6.170.103IFN-γ4.88(3.02,9.39)2.50(0.23,5.76)4.74(2.10,8.36)2.49(1.28,3.57)18.21<0.001TNF-α2.17(1.68,3.64)1.67(0.41,3.52)4.03(0.23,7.95)1.84(1.19,2.44)6.230.102

2.6 耐药性癫痫患者Treg水平与癫痫病程、发病起始年龄、发作频率、严重程度及细胞因子的相关性分析 见表7。耐药性癫痫患者,CD4+CD25highTreg与IL-10呈正相关(r=0.574,P=0.003),与癫痫的严重程度呈负相关(r=-0.429,P=0.032),与其他细胞因子及临床因素无相关性;CD4+CD25highCD127lowTreg与IL-10呈正相关(r=0.578,P=0.002),与癫痫的严重程度呈负相关(r=-0.447,P=0.025),与其他细胞因子及临床因素无相关性。

表7 耐药性癫痫患者细胞因子水平与CD4+、CD4+CD25high Treg、CD4+CD25highCD127low Treg的相关性分析细胞因子CD4+r值P值CD4+CD25high Tregr值P值CD4+CD25highCD127low Tregr值P值IL-1β-0.2560.2170.3710.0680.3730.066IL-2-0.1530.4660.2560.2160.2530.222IL-4-0.0620.7690.3050.1380.3030.142IL-5-0.2470.2340.4000.1480.4030.146IL-60.0560.7910.3600.0780.3590.078IL-8-0.0810.7010.0970.6430.0900.668IL-10-0.0740.7240.5740.0030.5780.002IL-12p70-0.2480.2320.2260.2770.2250.280IL-17-0.1730.4080.3830.0590.3820.059IFN-α-0.1900.3630.3930.0520.3910.053IFN-γ-0.3300.1070.1280.5430.1300.535TNF-α-0.0590.7800.2970.1490.2970.150癫痫病程-0.2740.1840.0840.6910.0740.724发病起始年龄0.3480.0890.2230.2830.2260.278癫痫发作频率0.0720.732-0.3260.112-0.3500.086癫痫严重程度0.1090.606-0.4290.032-0.4470.025

3 讨 论

Treg是CD4+T辅助细胞的免疫抑制亚群,对于维持免疫稳态至关重要。这些细胞在抑制免疫反应以维持免疫耐受方面发挥着关键作用。Treg控制T细胞增殖和促炎细胞因子的产生,从而减少自身免疫和炎症反应。既往研究[14-18]支持Treg在多发性硬化症、重症肌无力、Guillain-Barrés综合征、帕金森病、Alzheimer’s病以及肌萎缩性侧索硬化症等疾病中的有益作用。近年来,Treg在癫痫疾病进展中的作用受到越来越多的关注。增强Treg,减轻外周和神经炎症反应,可能成为耐药性癫痫潜在的治疗靶点[30]。

局灶性发作是成人常见的癫痫发作类型[31]。本研究关注局灶性耐药性癫痫患者外周血中淋巴细胞亚群、Treg及细胞因子的表达变化。越来越多的研究证实免疫功能紊乱参与癫痫的发生与发展。T细胞亚群是反应机体免疫机能的重要指标之一。本研究发现,局灶耐药性癫痫患者外周血T淋巴细胞、B淋巴细胞、NK细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞、CD4+T/CD8+T比值与药物反应性癫痫、未用药癫痫差异无统计学意义。但既往有研究[32-33]发现,耐药性癫痫患者外周血促炎CD4+T细胞比例升高,在伴海马硬化的TLE CSF中表达CD4+T淋巴细胞比例增加,而在GAD65抗体阳性的TLE中,表达CD8+T淋巴细胞的比例增加。T淋巴细胞亚群的差异可能与入组患者癫痫的病因、发作类型、组织样本等有关。

本研究分析了具有抗炎作用的Treg在局灶性耐药性癫痫、药物反应性癫痫及未用药癫痫患者外周血表达的变化,结果显示,耐药性癫痫患者CD4+CD25highTreg和CD4+CD25highCD127lowTreg比例明显低于药物反应性癫痫患者及健康对照组。耐药性癫痫与药物反应性癫痫外周血Tregs水平变化与局灶性癫痫发作类型有关,与病程、影像学结构无关;其中,局灶进展为双侧强直-阵挛的癫痫患者,耐药性癫痫CD4+CD25highTreg、CD4+CD25highCD127lowTreg比例明显低于药物反应性癫痫,而局灶性知觉障碍或保留的癫痫患者,两组间差异无统计学意义。也有研究[34]发现,在儿童耐药性癫痫患者中,外周血Treg水平和Foxp3、GITR及CTLA-4的表达水平显著降低,给予生酮饮食可改善。甘氨酸受体抗体(GlyR-Ab)阳性癫痫患者的CD4+CD25highTreg及CD4+CD25highCD127lowTreg比例显着增加[35]。能够抑制B细胞的Treg增加可能是防止效应B细胞亚群转化的一种代偿措施,该研究结果支持适应性免疫参与不明原因的局灶性癫痫。同时本研究还分析了Treg与癫痫患者年龄、病程、发病起始年龄、发作频率及严重程度相关性,结果显示CD4+CD25highTreg、CD4+CD25highCD127lowTreg与癫痫发病起始年龄及癫痫严重程度呈负相关,与年龄、癫痫病程及发作频率无相关性。但在成人TLE中,CD4+CD25+Foxp3+细胞的频率与癫痫发作时的起始年龄呈正相关[24]。有研究[26]也发现,在儿童耐药性癫痫致癫痫病灶中,Treg的数量与疾病严重程度成反比。在海藻酸诱导的癫痫持续状态(SE)模型[26]中,给予Treg改善癫痫发作,而Treg耗竭则加剧了癫痫发作的严重程度。这提示在局灶性耐药性癫痫中可能存在免疫细胞的失衡,而Treg在癫痫的进展中发挥重要作用。

最新研究[36]已证实在癫痫患者和癫痫动物模型的致痫区中存在大量的Treg。大脑Treg的表达水平与癫痫患者的发作频率呈负相关。进一步研究[36]表明,大脑Treg耗竭促进了SE后海马中的星形细胞增多、小胶质细胞增生、炎性细胞因子的产生、氧化应激和神经元丢失。此外,大脑Treg的耗竭增加癫痫发作的频率,并导致慢性TLE模型的行为障碍。有趣的是,脑室内注射CCL20可增加脑组织中Treg的表达,从而抑制癫痫发作[36]。总之,该研究强调了癫痫脑组织中Treg的治疗潜力。

本研究结果进一步证实,耐药性癫痫外周血细胞因子IL-1β、IL-8和IFN-γ水平显著高于药物反应性癫痫与健康对照组,未用药癫痫患者IL-1β和IFN-γ水平显著高于健康对照组。耐药性癫痫与药物反应性癫痫外周血IL-1β水平变化与局灶性癫痫发作类型及影像学结构有关。虽然CD4+T细胞比例在耐药性癫痫与药物反应性癫痫中无明显变化,但耐药性癫痫患者体内与Th17极化相关的促炎因子IL-1β、Th1极化相关促炎细胞因子IFN-γ及IL-8水平升高,提示CD4+T细胞可能倾向于促炎表型。既往研究[37-39]报道,难治性TLE或耐药性癫痫患者外周血中Th17相关IL-1β表达上调。此外,血清IL-1β水平与癫痫预后相关[40]。有研究[41]证实,IL-1细胞因子系统、IL-6和IL-8参与儿童发热性SE,且IL-1RA/IL-6比率可作为为儿童发热性SE后急性海马损伤的潜在生物标志物。最近的研究[42]也证实,耐药性癫痫患者CD4+T淋巴细胞和NK细胞的IFN-γ水平显着升高。此外,CD14+单核细胞的IL-1β水平与癫痫的发作频率有关,提示外周免疫细胞可能参与了耐药性癫痫的发病机制[42]。由效应T细胞介导的异常免疫反应引起的慢性和过度炎症最终会导致组织损伤和神经元细胞死亡,为了抵消外周和神经炎症反应,增强Treg有可能成为难治性癫痫的治疗靶点。在耐药性癫痫患者,CD4+CD25highTreg、CD4+CD25highCD127lowTreg与IL-10呈正相关,与癫痫的严重程度呈负相关,与其他细胞因子及临床因素无相关性。既往研究[43]认为IL-10具有抗氧化及神经保护作用,对癫痫发作可能具有抑制作用。耐药性癫痫患者血清IL-10水平显著降低[44],利用前列腺素E2-IL-10轴并靶向转化生长因子-β信号传导以增强Treg诱导可能为炎症性癫痫提供重要的治疗策略[45]。本研究提示,IL-10在Treg失衡所致的癫痫进展中发挥重要作用。总之,耐药性癫痫Treg比例明显降低,免疫抑制功能减弱,可能促进具有促炎作用的Th1或Th17细胞功能增强,产生大量的促炎因子,参与了癫痫的进展。因此增强Treg,减轻外周和神经炎症反应,可能成为耐药性癫痫潜在的治疗靶点。

本研究的局限之一是缺乏耐药性癫痫CSF样本,无法根据外周血中的发现补充对CNS CSF中T淋巴细胞亚群和细胞因子改变的分析。此外,本研究缺乏一组发作性疾病非癫痫对照患者(如偏头痛),并分析与耐药性癫痫相关的Treg和细胞因子特征的特异性。

综上所述,耐药性癫痫Treg比例明显降低,并且与癫痫的严重程度呈负相关,IL-10参与Treg免疫失衡。耐药性癫痫患者外周血存在免疫细胞失衡和慢性炎性反应,而外周免疫失衡可能进一步参与局灶性癫痫的进展,抑制外周免疫炎性反应可能是治疗耐药性癫痫潜在的作用靶点。