解毒化瘀护肾方治疗慢加急性肝衰竭并发肝肾综合征的效果观察

李晏杰， 王沙， 王娜， 莫展进， 毛德文， 石清兰， 黄祖鸿， 柏文婕， 龙富立，唐鲲， 封佩佩， 杨敏

1 广西中医药大学第一附属医院肝病科， 南宁 530023； 2 广西中医药大学， 南宁 530022

肝肾综合征（hepatorenal syndrome，HRS）是各种严重肝病终末期出现的以功能性肾损伤为主的一组并发症，病死率高，是亟待攻克的危重症。慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）是由各种原因引起的慢性肝病基础上发生的严重肝损害，预后极差。ACLF并发HRS意味着出现两个重要脏器的功能衰竭，使患者的治疗面临更大的挑战，是导致其死亡的重要原因。毛德文教授在治疗ACLF方面提出“毒邪-毒浊致病”学说，总结出以解毒化瘀温阳法为技术核心的肝衰竭免疫平衡重建的临床防治方案［1-2］，使ACLF的8周病死率降低至50%以下，但在中医药治疗ACLF并发HRS方面的研究尚不充分。

毛德文教授在“肝肾同源”的理论指导下，认为ACLF并发HRS的病机是“肝火盗肾气”，其病机除湿热、血瘀外还有脾肾两亏之本虚。该病的治则应以清肝火、滋肾水为要，将解毒化瘀法与健脾补肾法相结合，在治疗ACLF的经验方解毒化瘀Ⅱ方基础上加健脾补肾、祛瘀化浊化裁，凝炼出解毒化瘀护肾方治疗本病。课题组予解毒化瘀护肾方联合去甲肾上腺素、白蛋白治疗ACLF并发HRS患者，取得了较好的疗效，为中医辨证论治ACLF并发HRS提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2020年3月—2022年6月广西中医药大学第一附属医院肝病科收治的ACLF并发HRS患者96例，以数字表法随机分为观察组和对照组，各48例。无脱落病例发生。

1.2 纳入标准及排除标准 诊断及纳入标准：（1）ACLF诊断符合《肝衰竭诊治指南（2018年版）》有关诊断标准［3］，（2）HRS诊断标准参考2019年《肝硬化诊治指南》中的HRS-AKI标准［4］；（3）中医证候诊断符合中医脾肾亏虚、毒浊瘀结证诊断标准，参照2018年第109号文国家药品监督管理局《证候类中药新药临床研究技术指导原则》制定。主证：尿少，身黄，目黄；腰膝酸软，疲倦乏力；食少纳差，气短懒言。次证：肢体水肿；口渴但不多饮；大便溏烂；尿黄赤而短少；肌肤瘀斑；舌脉：舌淡有齿痕，脉沉细，或紫暗，或有瘀斑、瘀点，脉细涩。具备主症2项，加次症3项，结合舌脉可确诊。（4）年龄18～65岁，性别不限；（5）自愿参加本研究并签署知情同意书者。

排除标准：（1）急性肝衰竭、亚急性肝衰竭、慢性肝衰竭患者；（2）合并原发性肝癌、肺结核、艾滋病患者；（3）有休克且近期有肾毒性药物使用史；（4）有肾脏基础疾病史；（5）妊娠或哺乳期妇女；（6）合并其他严重的全身性疾病和精神病患者；（7）有去甲肾上腺素过敏史。

1.3 治疗方案 两组均采用去甲肾上腺素（0.5～3.0 mg/h，连续灌注，以血压耐受为度）联合白蛋白（10 g/d）及其他西医综合治疗措施，包括卧床休息、维持水和电解质及酸碱平衡、抗感染、改善肝肾循环等治疗。观察组在此基础上予解毒化瘀护肾方内服，药物组成：茵陈30 g、葛根30 g、白花蛇舌草30 g、大黄15 g后下、郁金15 g、石菖蒲15 g、三七10 g、牛膝15 g、淮山药15 g、菟丝子15 g，黄芪30 g，五味子15 g，由江苏江阴天江药业有限公司提供免煎中药，温开水200 mL冲服，每日1付，分2次口服。疗程2周。

1.4 观察指标 （1）两组患者证候积分（表1）。（2）患者治疗后的24 h尿量。（3）两组患者治疗前后的血清内毒素水平（血清内毒素正常值参考范围：0.01～1 EU/mL）。（4）两组肝、肾功能和凝血功能指标。全自动生化分析仪（日立7180型）测定TBil、DBil、Alb、AST、ALT、尿素（BUN）、肌酐（Scr）、胱抑素C（Cys-C）。血凝仪STAGO Evolution检测凝血酶原时间（PT）、凝血酶原时间活动度（PTA）。肾小球滤过率（GFR）（mL/min）计算公式如下，男性：（140-年龄）×体质量（kg）×1.23/Scr（μmol/L），女性：（140-年龄）×体质量（kg）×1.03/Scr（μmol/L）。（5）两组总体疗效比较。参照2018年第109号文国家药品监督管理局《证候类中药新药临床研究技术指导原则》拟定。显效：症状、体征减轻，尿量增多＞1 500 mL/d，BUN、Scr、内毒素、ALT、AST、TBil较原水平降低50%以上，PTA较原水平升高50%以上。有效：症状、体征有所改善，尿量增多在400～1 500 mL/d，BUN、Scr、内毒素、ALT、AST、TBil较原水平降低25%，PTA较原水平升高25%以上，且稳定1周以上。无效：症状、体征没有改善，甚至加重，尿量在400 mL/d以下或无尿，ALT、AST、TBil、PTA等无恢复，甚至加重，患者病情继续恶化。有效率=（显效+有效）/总例数×100%。

表1 中医证候积分评分表Table 1 Chinese medicine symptom score scale

1.5 统计学方法 采用SPSS 23.0进行统计分析。计量资料以表示，2组间比较采用成组t检验，同组治疗前后比较采用配对t检验；计数资料2组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般资料及中医证候积分比较 两组患者入组前一般资料比较，差异均无统计学意义（P值均＞0.05）（表2）。

表2 两组ACLF并发HRS患者一般资料比较Table 2 Comparison of general information of patients with ACLF complicated by HRS between two groups

组内比较，观察组和对照组患者治疗后的中医证候积分均较治疗前降低，差异均有统计学意义（P值均＜0.001）。组间比较，对照组、观察组患者治疗前的中医证候积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组患者的中医证候积分较对照组降低，差异有统计学意义（P＜0.001）（表3）。

表3 治疗前后两组患者中医证候积分比较Table 3 Comparison of TCM symptom scores between the two groups of patients before and after treatment

2.2 两组患者内毒素水平比较 组内比较，观察组和对照组患者治疗后的内毒素水平均较治疗前降低，差异均有统计学意义（P值均＜0.001）。组间比较，两组患者治疗前的内毒素水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组患者的内毒素水平较对照组降低，差异有统计学意义（P＜0.05）（表4）。

表4 2组患者治疗前后血清内毒素比较Table 4 Comparison of serum endotoxin between two groups of patients

2.3 两组患者肾功能及24 h尿量对比 组内比较，治疗2周后，两组患者的BUN、Scr、胱抑素C水平均显著降低（P值均＜0.01），GFR水平、24 h尿量较治疗前均显著升高（P值均＜0.001）；组间比较，两组患者治疗前的BUN、Scr、胱抑素C水平、24 h尿量、GFR比较，差异均无统计学意义（P值均＞0.05）；治疗后观察组BUN、Scr、胱抑素C水平均低于对照组（P值均＜0.05），且GFR水平、24 h尿量均高于对照组（P值均＜0.05）（表5）。

表5 两组患者治疗前后肾功能及24 h尿量比较Table 5 Comparison of renal function and 24-hour urine output before and after treatment between two groups of patients

2.4 两组患者肝功能比较 组内比较，治疗后两组患者的TBil、DBil、AST、ALT水平降低，Alb有所升高，差异均具有统计学意义（P值均＜0.01）；组间比较，两组患者治疗前的TBil、DBil、AST、ALT、Alb水平比较，差异均无统计学意义（P值均＞0.05）；治疗后观察组TBil、DBil、AST、ALT水平低于对照组，Alb较对照组升高（P值均＜0.05）（表6）。

表6 两组患者治疗前后肝功能比较Table 6 Comparison of liver function between two groups of patients

2.5 两组患者凝血功能比较 组内比较，治疗后两组患者的PT时间缩短，PTA升高，差异均有统计学意义（P值均＜0.01）；组间比较，两组患者治疗前的PT、PTA水平比较，差异均无统计学意义（P值均＞0.05）；治疗后观察组PT较对照组降低，PTA较对照组升高（P值均＜0.05）（表7）。

表7 两组患者治疗前后凝血功能比较Table 7 Comparison of coagulation function between two groups of patients before and after treatment

2.6 两组患者总体疗效评估 治疗2周后观察组总有效率（87.50%）高于对照组（66.67%）（χ2=4.776，P＜0.05）（表8）。

表8 两组患者临床疗效比较Table 8 Comparison of clinical outcomes between the two groups of patients

3 讨论

HRS是各种严重肝病终末期出现的以功能性肾损伤为主的一组并发症，病死率高，是亟待攻克的危重症。HRS发病机制尚未完全明确，目前尚无特异性的治疗药物。西医治疗HRS的主要手段为一般治疗和替代疗法、肝移植，一般治疗如去除诱因、治疗原发疾病、积极补充有效血容量等，其有效药物有血管收缩剂如特利加压素、去甲肾上腺素、白蛋白、奥曲肽、前列地尔等，但疗效有限。而肝移植因肝源的缺乏、费用昂贵等条件的限制，不能常规开展。

在中医学上并没有HRS相关病名的论述，HRS腹大胀满，脉络显露，恶心呕吐，小便不利等临床表现，与中医学上的“鼓胀”“关格”相似，主要为酒食不节、情志变化、外感邪毒、久病体虚易感而致肝脾肾受损，气滞、血瘀、水停而成。中医在“肝肾同源”理论的指导下，采用疏肝理气、健脾补肾、益气扶正、活血化瘀等治法治疗HRS。如叶永安团队［5］在治疗HRS时“泄浊毒”与“活血利水”同用，取得了一定的临床疗效。但由于本病基础疾病重、预后差，目前疗效仍不尽如人意，亟需在其疗效机制研究方面有新的突破。

毛德文教授在治疗肝衰竭方面提出“毒浊致病”学说，研发的解毒化瘀Ⅱ方（茵陈30 g，赤芍50 g，白花蛇舌草30 g，大黄15 g后下，郁金15 g，石菖蒲15 g）应用于临床二十余年，获效病例已超过1 000例以上，使肝衰竭患者8周病死率降低至50%以下［1］。此外，团队予健脾补肾、祛瘀化浊法治疗肾功能不全，发现患者肾纤维化程度和肾功能都有所改善，尤其是具有活血化瘀作用的单味中药三七能延缓肾衰肾纤维化进程［6］。据此认为，ACLF并发HRS的病机是“肝火盗肾气”，脾肾亏虚为本，湿热、血瘀为标，并将该病的发病机制凝练为“浊毒致病”学说，且重视“肝肾同源”是HRS“浊毒致病”学说的理论基础。“浊毒”是其主要致病因素，其主病位在肝、肾，其病因病机为肝失疏泄、肾失气化、肺失宣降、脾失健运，致“湿”“瘀”“痰”“虚”由内而生，日久诸邪酿“浊”成“毒”，闭阻水道而成，治宜“肝肾同治”，以清肝火，滋肾水为要，将解毒化瘀法与健脾补肾法相结合，在治疗ACLF的经验方解毒化瘀Ⅱ方基础上加以健脾补肾、祛瘀化浊之品化裁，提炼出解毒化瘀护肾方。该方由茵陈30 g、葛根30 g、白花蛇舌草30 g、大黄15 g后下、郁金15 g、石菖蒲15 g、三七10 g、牛膝15 g、淮山15 g、菟丝子15 g，黄芪30 g，五味子15 g组成，方中茵陈蒿归肝、胆、脾、胃经，清脾胃湿热、利肝胆气机而退黄疸，是退黄要药；大黄归脾、胃、大肠、肝、心包经，主下瘀血，推陈致新，其味苦，能解血分热毒及胃肠瘀毒，主通腑泄浊毒使邪有出路［6］，与茵陈配伍，能通泄肠胃实热，清利肝胆血分热毒而退黄；白花蛇舌草归大肠、小肠经，有清热利湿解毒之功，而《中华本草》中记载白花蛇舌草入心、肝、脾、大肠经，能清心、肝、大肠热毒；郁金在《本草新编》中归心、肺、肝经，是血中气药，能开肝郁而通滞气，清心肺而散血热；石菖蒲归心、胃、肝、肺经，有化湿和胃，开窍醒神的作用；而牛膝、菟丝子均入肝、肾经，有滋补肝肾的作用，与固肾生津的五味子、补益脾肾的山药、振奋脾胃阳气的黄芪及葛根、化瘀行血的三七配伍，建中州、滋肾水而涵肝木，精准地契合了ACLF并发HRS因“毒”致“浊”、“浊”聚成“毒”、脾肾亏虚、浊瘀胶结的病因病机。现代医学证明，大黄治疗重型肝炎/肝衰竭合并HRS能明显阻滞HRS的进展，其机制可能是大黄能抑制多种炎症因子的释放，减少了内毒素对肾脏的损害［7］。葛根对肝脏具有保护作用，能降低醉酒大鼠ALT和GGT水平［8］，葛根素能减轻慢性缺血性肾病临床症状，改善肾血流参数，降低Scr、尿素氮，改善患者肾功能［9］。疏肝健脾、调补肝肾是治疗HRS的常用治法［10］，黄芪、五味子是治疗HRS最常见的单味中药，均具有一定的升高血清Alb的作用，且五味子的有效成分五味子乙素还可以通过诱导肝肾组织中葡萄糖调节蛋白78/94表达、抑制TLR4表达等途径改善HRS大鼠的肝肾功能［11］。HRS发病过程中存在肾脏血流动力学的改变，表现为肾血管灌流不足、挛缩，脉管闭塞等，从而导致血液流速减慢，形成中医所述的“瘀血”。临床研究发现在西医对症支持治疗的基础上加用活血化瘀类中医药注射液，可提高HRS疗效，降低其腹水的复发率，减少病死率［12］。三七有效成分三七总皂苷对高血压、高血糖、高血脂引起的大鼠肾损害亦有显著的预防治疗作用，黄芪、三七药对能显著改善急性肾损伤的炎症反应［13］。

本研究发现，以“浊毒致病”立论的解毒化瘀护肾方能明显降低ACLF并发HRS患者的中医证候积分、增加患者尿量、减轻其内毒素血症，有很好的保护肝肾功能的作用，值得临床推广。但本研究仅观察到近期疗效，其减少HRS复发、降低死亡率等远期疗效的统计及其具体疗效机制仍有待深入的临床及试验研究以进一步验证。

伦理学声明：本研究方案于2019年12月10日经由广西中医药大学第一附属医院医学伦理委员会批准，批号：伦审2019-021-02。患者均签署知情同意书。

利益冲突声明：本研究不存在任何利益冲突。

作者贡献声明：李晏杰参与设计，实施研究，采集数据，统计分析，文章撰写；毛德文给予指导和支持；王沙、王娜、莫展进、黄祖鸿、柏文婕、龙富立、唐鲲、封佩佩、杨敏参与了研究数据的获取分析解释过程；石清兰负责研究设计，数据分析，审阅和修改文章。